江苏神华药业有限公司WCZ 学习新修订的药品GMP 江苏神华药业有限公司王春忠我国药品GMP 沿革1982 年，中国医药工业公司制订的《药品生产管理规范》（试行稿) 1984 年，中国医药工业公司修订《药品生产管理规范》1988 年，卫生部依法颁布《药品生产质量管理规范》1992 年，卫生部第27 号令颁布《药品生产质量管理规范》我国药品GMP 沿革1999 年6月18 日，国家药品监督管理局第9号令发布《药品生产质量管理规范》国药管安[1999]168 号文，印发了附录九个历版GMP 比较历版GMP 比较GMP 认证检查评定标准1999 年发布《药品GMP 认证检查评定标准》（225 条）*56+169 2004 年发布《药品GMP 认证检查评定标准》（235 条）*58+177 2007 年发布《药品GMP 认证检查评定标准》（259 条）*92+167 现执行的认证检查评定标准新标准2008 年1月1日执行1 ．条款的变更:原（235 条）*58+177 现（259 条）*92+167 2 ．检查评定标准更加严格：原标准发现严重缺陷少于三条，可以限期整改后通过认证，新标准规定如有严重缺陷不予通过认证。3 ．发现企业隐瞒情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理现执行的认证检查评定标准4．增加了人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，从重硬件到软、硬件一起重视。5 ．强调了企业质量管理部门的独立性，如对供应商选择质量的否决权，规定质量管理部门应制定和执行偏差管理处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告。6 ．强调与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂必须按注册批准的工艺生产。我国药品GMP 实施现状1998 年底，血液制品全部通过认证；2000 年底粉针剂、大容量注射剂通过认证；小容量注射剂于2002 年底完成GMP 认证工作；2004 年6月30 日，所有制剂和原料药的生产必须全部符合GMP 要求并取得GMP 认证证书。我国药品GMP 现状1、依法对药品生产企业进行GMP 认证2 、依法对通过认证企业跟踪检查、飞行检查3 、派驻监督员、落实质量受权人4 、依法对违规企业处罚：警告、限期改正、召回产品、停产整顿、罚没款、收回药品GMP 证书、吊销企业生产许可证。98 版GMP 的不足1、与先进国家GMP 相比，在标准水平上有差距，控制参数不统一，篇幅较短。2 、系统性不够强，条款内容过于原则，规定过死，指导性和可操作性不强，缺乏适用性，技术性指导少。3 、对软件管理方面要求不够全面，不够具体。98 版GMP 的不足4、缺乏完整的质量管理体系要求。对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查、供应商审计和批准缺乏具体要求；对产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划等缺乏明确要求。5 、实施过程中，重硬件、轻软件。新版药品GMP 修订过程2006 年，专家正式启动GMP 修订工作2006-2009 年，修订工作多次召开大型专家咨询会2009 年9月，在专家修订稿基础上，对征求意见稿进行全面征求意见2009 年12 月发布第二稿征求意见这是我国历次GMP 修改幅度最大的一次. 新版GMP 几乎囊括了世界卫生组织(WHO) 、欧盟(EU) 、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 等国际组织和发达国家GMP 之精华，并参照了国际标准ISO14644-1 洁净室及相关受控环境技术要求。新版GMP 与98 版章节区别新版GMP 与98 版章节区别新版GMP 与98 版章节区别新版GMP 与98 版章节区别新版GMP 修订的主要内容1 、结构框架2、新增内容(1) 质量管理（第二章）：明确提出了企业应建立全面的质量保证系统、生产管理和质量控制活动的基本要素、质量控制的基本要求和质量风险管理体系。(2) 增加了对设备的确认和验证、文件的审批、控制和保存等具体内容，并使条款更具有可操作性。新增内容（3）增加了质量受权人、质量风险管理、超标调查、持续稳定性考察计划、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、供应商的审计和批准、产品质量回顾分析等内容；（4）委托生产和委托检验（第十一章）规范了委托活动，提出委托方、受托方及委托合同的具体要求，以使委托生产和检验符合质量保证的要求。3、调整内容（1）将98 版GMP 第六章“卫生”规定的内容分解到机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品章节之中，并进行了更为详细的阐述；（2）在“机构与人员”一章中，调整了生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求，由大专以上变为本科以上（或中级以上专业技术职称），并具体规定了工作资历和实践经验；同时具体规定了关键负责人的具体职责。调整内容（3）对药品生产环境的洁净度级别由100 、1万、10 万、30 万级调整为：采用A、B、C、D分级标准。对悬浮粒子的静态、动态监测，浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。 洁净区洁净度级别及监测新版GMP 悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别静态动态≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5μm A 级3520 20 3520 20 B 级3520 29 35.2 万2900 C 级35.2 万2900 352 万2. 9 万D 级352 万2.9 万不作规定不作规定98 年GMP 100 级3500 0 不作规定不作规定1 万级35 万2000 不作规定不作规定10 万级350 万2 万不作规定不作规定30 万级1050 万6 万不作规定不作规定洁净区微生物监测新版GMP 表面微生物级别浮游菌沉降菌（90mm ）接触碟（55mm ）5 指手套cfu/m3 cfu /4 小时cfu/ 碟cfu / 手套A 级1 1 1 1 B 级10 5 5 5 C 级100 50 25 －D 级200 100 50 －98 年GMP 100 级5 1 －－1 万级100 3 －－10 万级500 10 －－30 万级－15 药品生产中的污染源发尘源占百分比％从空气中漏入7 从原料中带入8 从设备运转中产生25 从生产过程中产生25 由人员因素造成35 调整内容（4）原料药附录：主要依据ICH-Q7a ，原料药附录强化了软件要求，增加了发酵工艺的控制要求，明确了原料药物料和溶剂的回收、返工及重新加工的具体要求。ICH 1、ICH=International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use 2 、中文：国际人用药注册技术协调会。3 、来由：美、日、欧盟国家药品监督管理机构和行业协会发起的专门针对药品注册登记管理的国际性组织，目前制订了几十个规范性的文件，提出技术和管理要求，指导人用药的登记注册。其中Q7A 就是ICH 制订的关于人用原料药的生产制造管理规范，即人用原料药生产制造GMP 规范，已被美国FDA 正式接受，作为监督检查原料药生产制造和销售商的管理标准。ICH-Q9 国际人用药注册技术协调会议于2005 年11 月9日发布了质量风险管理（ICH-Q9 ）指南文件，在国际上产生巨大影响,随着ICH-Q9 的发布，FDA 和欧盟都在力推建设药品质量风险管理系统。新版GMP 对“质量风险管理”的概念及内容都作出了要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识和经验进行评估。ICH-Q9 风险管理是一个基于风险与科学的方法论，同时也是企业文化的组成部分。企业是否有风险意识，是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一。风险管理强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查，从而保证决策的恰当性与有效性，以避免盲目性。实施风险管理不仅仅企业在质量上有重大意义，而且在经济上也有重大意义。ICH-Q9 国际标准化组织（ISO ）2009 年11 月15 日发布的“风险管理—原则与指南”（ISO—31000 ：2009 ）中对风险管理原则就是“控制损失，创造价值”。对制药企业而言，对药品实施质量风险管理是责任也是义务，这关系到企业的经济和社会效益，质量风险管理正成为药品现场检查及生产监督环节的审查重点。调整内容（5）中药制剂附录：强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。新修订GMP 的特点1、药品GMP 是药品生产质量管理的基本要求，并强调诚实守信（1）药品GMP 总则中明确指出，“企业应诚实守信地遵守本规范”；（2）药品GMP 检查中，发现企业有虚假欺骗行为的，即可判为检查不合格或不通过。2、强调药品生产与药品注册及上市后监管的联系 （1）GMP 检查是药品注册与上市后监管之间承上启下的监管环节。实施GMP 的目的是“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品”；（2）在质量体系、物料与产品、文件管理、生产管理、质量管理、委托生产与委托检验等章节中都强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系。3、强调指导性、可操作性和可检查性（1）重点关注对实际生产的指导性、可操作性和可检查性；（2）明确了关键人员的学历和资历要求以及具体职责，如对药品生产企业中的企业负责人、生产管理负责人、质量授权人等。4、强调原则性，增加了对复杂多变情况的适应性 （1）新版GMP 的大多数章节都增加了“原则”一节，附录也增加了原则的内容；（2）强调各章节和附录必须要把握的基本原则。5、大大细化了软件要求（1）修订的重点在于细化软件要求，使我国的药品GMP 更为系统、科学和全面；（2）对98 版药品GMP 的一些原则性要求进行细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免分歧。6、细化文件管理，避免随意性和盲目性（1）对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）分门别类提出了具体编写要求；（2）对批生产记录和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。7、吸纳融合国际先进药品GMP 内容（1）广泛吸纳融合国际先进GMP 及ICH 组识的文件内容；（2）力争使我国GMP 达到国际先进GMP 相当的水平，为我国药品走向国际市场奠定基础。新版GMP 影像1、技术要求基本与先进国家ＧＭＰ一致，内容编写与欧盟GMP 相似。2 、无菌药品生产的硬件改造任务加重3 、非无菌药品生产变化重点在软件方面标准提高了，意味着对药品生产过程要求更加严格了，我们只有不断的学习，不断地提高，才能保证药品质量。基础工作一定要做扎实、做完善。新版GMP 时间要求１、新建药品生产企业和药品生产企业新建车间，应执行新版GMP ；２、已经取得药品GMP 证书的企业，软件方面要求应先期实施，硬件方面需要时间改造，可以在新版GMP 发布后2年左右逐步实施；３、对承担国家基本药物生产的企业应率先实施。谢谢！* * * * * * * 验证生产管理生产操作质量管理7 卫生原、辅料、包装材料原料生产过程6 物料卫生卫生原辅料5 设备设备设备