HRT 的争议四川大学华西第二医院妇产科徐克惠激素补充疗法  Hormone Replacement Therapy,HRT Or HT 定义：是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素不足有关的健康问题。临床常用雌激素的种类非甾体类合成雌激素：乙烯雌酚甾体类合成雌激素：EE  尼尔雌醇天然雌激素：倍美力、补佳乐、诺更宁选择性作用于靶组织的激素：利维爱(7- 异甲基炔诺酮), 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator,SERM ）：三苯氧胺、雷洛昔酚* 是一类人工合成的类似雌激素的化合物，它们选择地作用于不同组织的雌激素受体,产生类或抗雌激素作用其他：欧维婷、倍美力软膏、HRT 的发展1816 年Climacteric Syndrome 出现，干燥的动物卵巢治疗更年期综合征1923 年Allen & Doisy 分离卵巢激素1926 年未纯化的雌激素制剂上市并用于临床1929 年E3  E1 1932 年雌激素治疗更年期综合征1934 年P 1935 年E2 1938 年EE 合成成功1941 年Albright 提出E可预防骨质疏松1942 年Premarin 上市60 年代ERT 开始广泛应用70 年代戊酸雌二醇微粉化17 - 雌二醇1971 年Ageing and Estrogens 大会提出有子宫的妇女，应该周期加用P 1975 年,Smith 等, 长期,大剂量,单独用E, 宫内膜癌发病成倍增加1978 年,Gambrell E&P 联合应用,宫内膜癌不增加80 年代以后，ERT  HRT 1984 年复方制剂:诺更宁（Kliogest ）E/P 1988 年Livial ，利维爱在欧洲上市90 年代，不在讨论绝经妇女是否应该用雌激素，而是讨论雌激素可以预防那些疾病，如何安全地使用雌激素1990 年，第3届国际绝经大会提出理想的HRT 有效缓解症状预防泌尿生殖器官萎缩预防绝经后骨加快丢失保护心血管功能促进心理健康，提高社交能力无阴道出血不增加癌的危险90 年代研究资料表明HRT 可以降低心血管疾病的发病率及死亡率实验室资料表明HRT 对脑,结肠,视网膜等多方面有保护作用适应症扩大及提倡长期使用2000 以后WHI (Women’s Health Initiative) HERS I/II(Heart and Estrogen/progestin replacment study ) ERAS （Estrogen replacement and atherscloersis ）Women’s HOPE (The women’s Health,osteoporosis,progestin,estrogen) Million Women Study JAMA July 17 2002,288(3) Topic:Risk and benefits of Estrogen plus progestin in health postmenopausal Women 健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素的风险和利益妇女健康行动/启动(The Women’s Health Initiative,WHI) 项目研究的中期报告研究目的Objective To evaluate the risk and benefit of long term continuous use E plus P or E only in postmenopausal women  评价绝经后妇女长期连续联合应用雌,孕激素或单用雌激素补充治疗的危险/受益比研究设计——随机分组Result CHD 1.29 7(37/30) Breast cancer 1.26 8(38/30) Stroke  1.41 8(29/21) PE 2.4  8(16/8) Endometrial cancer 0.83  -1(5/6) Hip fracture  0.66  -5(10/15) Spine fracture 0.66  -6(9/15) Colaretal cancer 0.63  -6(10/16) WHI 中期报告的结论绝经后妇女服用雌、孕激素连续联合HRT （倍美力0.625mg + 安宫黄体酮2.5mg ）不应用作冠心病的一级预防措施。在选择预防骨质疏松的药物时，应在乳腺癌及心血管病的风险与减少骨折的好处之间权衡利弊。试验提前终止After nearly 7 years of follow-up,the NIH reported the preliminary finding for estrogen alone Did not increased or decreased the risk of CHD Did not increased the risk of breast cancer Increased the risk of stroke similar to the finding from E & P Decreased the risk of hip fracture A trend toward increased risk of probable dementia and mild cognitive ompairment HERS I (1998) 2763 名平均年龄66.7 岁确诊心脏病的绝经妇女HRT 组：CEE 0.625mg/d,MPA 2.5mg/d 安慰剂组：安慰剂平均治疗4.1 年HRT 组第一年心脏病风险增高52% ，第三至四年降低13-33% HERS II (2002)  2321 例（93% ）平均随访6.8 年疾病风险（RR ）差异血栓病2.08 S 胆道手术1.48 S 冠心病0.99 NS 中风1.09 NS 乳腺癌1.27 NS 骨折率1.04 NS 结肠癌0.81 NS 肿瘤1.19 NS 死亡1.10 NS HRT 不能作为心血管疾病的二级预防乳腺癌与激素补充治疗报告目的方法观察乳腺癌发生风险与激素补充治疗的关系开放式观察邀请全部50-64 岁的妇女每三年进行一次乳腺常规筛查自1996 年5月至2001 年3月共入选1,084,110 名妇女记录HRT 使用情况及浸润性乳腺癌发生情况根据入选时HRT 使用情况分组从未使用者曾使用者正在用者正在使用者根据使用的HRT 药物分为单用雌激素雌激素+孕激素替勃龙其他或未知结果结果入选时正在使用HRT 者乳腺癌风险显著大于未使用者曾使用者的风险没有显著增加使用雌激素+孕激素、替勃龙和单独雌激素者乳腺癌风险明显增加(P<0.0001) 雌激素和孕激素的种类、剂量和使用方式（联合或续贯）间无显著差异结果不同雌激素剂型（口服、经皮、植入）间乳癌风险有显著差异，植入方式相对风险最高正在使用者相对风险随使用时间延长而增加国内外学术界的评论北京专家会议香港妇产科学会美国妇产科学会（ACOG ）加拿大妇产科学会（SOGC ）国际绝经学会欧洲绝经学会北京专家会WHI 有一定的局限性，HRT 与CVD 和乳癌的关系，没有全面总结HRT 的益处，年龄偏大，亚种人1.2% ，有症状<10% 孕激素对心血管和乳腺的作用有待深入研究HRT 改善绝经症状是其他药不能替代应用HRT 必须权衡利弊，绝经早期用收益可能更大严格掌握适应症和禁忌症，个体化，规范监测美国妇产科学会建议缓解症状：最低有效剂量，尽可能短期用，可考虑用其他剂型的HRT 或可替代药骨质疏松，有症状者可继续用HRT ，无症状可考虑其他药物（SERM ，双磷酸盐）仅希望提高生活质量，知情同意，分析利弊预防心血管病不用国内外学术界的共识意见WHI 研究的对象不代表常用HRT 的人群忽略HRT 的最明显受益结论不应随意扩大HRT 有效缓解绝经症状HRT 有效预防骨质疏松应用<4 年相对安全，风险小>4 年风险增加，应每年评估HRT 不用于心血管病的一级和二级预防HRT 应用指南2003.8  青岛适应症绝经症状治疗泌尿生殖道萎缩症状预防绝经后骨质疏松禁忌症雌激素依赖性肿瘤：乳癌、宫内膜癌黑色素瘤原因不明的阴道出血严重肝肾疾病近6月内血栓栓塞性疾病红斑狼疮、耳硬化血卟啉症孕激素禁忌症：脑膜瘤慎用子宫肌瘤、EMS 严重的高血压、糖尿病血栓栓塞史及血栓形成倾向者胆囊疾病偏头痛癫痫哮喘垂体肿瘤等乳癌、宫内膜癌家族史HRT 的利与弊受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松结肠癌生活质量老年痴呆？风险乳腺癌心脏事件中风血栓胆囊疾病？应用流程应用前的评估：病史及检查（乳腺和宫内膜厚度），适应症、禁忌症、慎用权衡利弊：必要性，结果判断，知情同意个体化用药方案监测注意事项* 连续联合雌、孕激素补充（HRT ）倍美力0.625mg/d 安宫黄体酮2.5mg/d 单用雌激素(ERT) 子宫已切除倍美力0.625mg/d 安慰剂50 －79 岁的合格妇女连续联合雌、孕激素补充（HRT ）倍美力0.625mg/d 安宫黄体酮2.5mg/d 单用雌激素(ERT) 子宫已切除倍美力0.625mg/d 安慰剂Women’s HOPE Study Fertility and Sterility 2001 ，75 （6）目的: 	 观察低剂量连续联合CEE and 			MPA 的有效性和安全性设计：多中心随机双盲临床对照试验对象：2,673 健康的有完整子宫的绝		 经后妇女(40-65 years) Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: 419-27 1.30 (1.22-1.38)  991/115 383  单用雌激素1.44 (1.17-1.76)  93/9548  其他/未知1.45 (1.25-1.67) 184/18 186  替勃龙2.00 (1.91-2.09)  1934/142 870  雌激素+孕激素正在使用者1.01 (0.95-1.08)  1044/150 179 全部曾使用者1.00 (0.96-1.04)  2894/392 757 全部从未使用者相对风险(95% FCI) 乳腺癌例数/总例数基线HRT 使用情况