新原料药的杂质（Q3A(R) ）4：其他溶剂（无PDE 值）表４无毒理学数据的溶剂━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1.1- 二乙氧基丙烷甲基异丙基1.1- 二甲基甲烷甲基四氢呋喃2.2- 二甲丙烷石油醚异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━Q3 ：杂质完二零零四年五月* * 人用药品国际注册的药学研究技术要求浙江省药品检验所陈镇生Ⅰ、杂质分两个方面化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等安全性方面：杂质的界定Ⅱ、杂质的分类有机杂质（与生产过程和药物相关的）起始原材料副产物中间体降解产物试剂、配位体、催化剂无机杂质试剂、配位体、催化剂重金属或其他残留金属无机盐其他物质（如：过滤介质、活性炭等）残留溶剂有机或无机溶剂Ⅲ、对杂质控制和报告的说明有机杂质对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进行鉴定。无机杂质按药典或其他适当的方法检测和定量溶剂按Q3C 进行Ⅳ、分析方法方法的论证精度定量限定量方法（如：对照品、自身对照）Ⅴ、各批次产品杂质含量的报告所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。如分析方法有变化，应重新论证。有代表性的色谱图。提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。附件1 附件2 Ⅵ、规范中所列的杂质检查项目选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及日常批检验的结果）列入与不列入的理由建立认可标准（安全、生产工艺和分析能力）应包括的杂质项目* 每种特定的已鉴定杂质* 每种特定的未鉴定杂质。* 任何具有不大于(≤) 鉴定阈值认可标准的非特定杂质。* 杂质总量。Ⅶ、杂质的界定从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平(level) 一、通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药,其中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，认为已通过界定。二、附件3 界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该限度又高于界定阈值。制定更低的限度，降低杂质含量。进一步提供安全性数据或文献资料。增加安全性试验。新制剂中的杂质（Q3B （R））Ⅰ、适用范围：为Q3A 的附件。Q3C( 必要时) 原料药的降解产物原料药与赋形剂的反应产物原料药与包装容器的反应产物不包括赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质外源性污染物（GMP 控制）多晶型对映体杂质Ⅱ、报告的说明和降解产物的控制一、对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容器反应产生杂质的评价。对降解产物检测的实验室工作的总结。对放大和生产规模的批次的试验结果。对不属于降解产物的杂质进行说明。对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。二、在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物。大于鉴定阈值的应进行结构坚定(失败应说明)。不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴定。对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。三、改变阈值的原则Ⅲ、分析方法方法的论证： 专属性、定量限、定量方法(对照品、自身对照) 	 专属性——有效地监测降解产物用贮存在相关的强烈条件(光、热、湿、酸/碱和氧化)下的样品进行论证如分析方法有变化，应重新论证。Ⅳ、各批次产品降解产物含量的报告所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。有代表性的色谱图。Ⅴ、规范中所列的降解产物检查项附件1 图示1  图示2 选择原则：根据在模拟上市工艺生产的批次中发现的降解产物（稳定性研究、降解途径分析、研发中的实验室研究）说明列入或不列入的理由建立认可标准　　在原料药中相应的认可标准　　　　　　　　　在生产和贮存的增加量　　　　　　　　　安全（不得高于界定水平）应包括的降解产物的项目　 　——每种特定的鉴定的降解产物　　　　——每种特定的未鉴定的降解产物　　　　——任何具有不大于() 鉴定阈值认可标准的非特　　　　　　定降解产物　　　　——降解产物总量Ⅵ、降解产物的界定从生物安全性来评估某个或某些降解产物的水平(level) 一、——通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。——是动物和/或人体中重要代谢物的降解产物，一般认为已通过界定。——在实际剂量与安全性实验中所给剂量相比较的基础上，降解产物的水平高于安全性实验所得到的水平。可认为通过界定。——根据科学原理，药品类别和临床使用情况，可适当调整界定阈值。二、——不超过界定阈值。安全性——如超过降低降解产物水平（改进包装、贮存条件）。参考文献的数据来界定这些降解产物。增加安全性试验杂质：残留溶剂的指导原则（Q3C ）Ⅰ、介绍残留溶剂的定义在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）指导原则的目的药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量建议使用低毒溶剂提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平Ⅱ、指导原则的范围原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。选择性地测定制剂中的残留溶剂从制剂各成分的残留溶剂水平累计1 ：高于建议水平的应测定2 ：低于建议水平的可不测定使用第一、二类有机溶剂应测定Ⅲ、通则1 ：分类（根据危害程度分为三类）第一类（应避免的溶剂）人体致癌物、疑为人体致癌物或环境污染物第二类（应限制的溶剂）非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性、致崎性）；疑具有其他严重的但可逆的毒性第三类（低毒性溶剂）对人体低毒的、无接触限度2：建立接触限度的方法PDE ：允许的日接触量NOEL× 体重调整PDE ＝━━━━━━━━━━━━━━F1×F2×F3×F4×F5 LOEL ：可观察到的最低反应水平NOEL ：无可观察到最高反应水平F1 ：为考虑种类之间差异的系数F2 ：系数一般为10 F3 ：为考虑急性毒性研究的可变系数F4 ：为用于产生严重毒性情况的系数F5 ：为可变系数3：第二类溶剂限度的选择方法方法1：假定每日给药量为10g  1000×PDE Ｃ(ppm) = ━━━━━━━━━剂量PDE:mg/ 天剂量:g/ 天# 适用所有的药物、赋形剂和制剂。如服用剂量超过10g/ 天，用方法2 成分 处方量 乙腈量 日(摄入)量原料药0.3g	 800ppm  0.24mg  辅料1	  0.9g	 400ppm  0.36mg	  辅料2	  3.8g	 800ppm	 3.04mg	 药物制剂5.0g	 728ppm	 3.64mg  成分  处方量 乙腈含量日摄入量原料药 0.3g	 800ppm	  0.24mg	 辅料1	 0.9g	  2000ppm	  1.80mg	 辅料2  3.8g 	 800ppm  3.04mg	 药物制剂5.0g	  1016ppm	  5.08mg 方法2：将制剂中每种成分中的一定量的残留溶剂叠加起来，应低于PDE 。例：乙腈的PDE 为4.1mg/ 天，由方法1算出限度为410ppm 。如现在日最大给药量是5.0g ，则：4：分析方法专属性：GC 法非专属性：干燥失重法（仅对第三类溶剂）5 ：残留溶剂水平的报告仅可能存在第三类溶剂干燥失重小于0.5% 仅可能存在第二类溶剂X 、Y…均低于限度仅可能存在第二类和第三类溶剂分别满足上述条件以上条件不能满足，应鉴定并定量如可能存在第一类溶剂应进行鉴定并定量“可能存在”指最后一道工艺用或前几道工艺用且经确证不能除尽的残留溶剂。Ⅳ、残留溶剂的限度1 ：应避免的溶剂表１药物制剂中含第一类溶剂的限度溶剂 浓度限度(ppm)	  备注苯  2	  致癌物 四氯化碳  4	  毒性及环境公害1.2 －二氯乙烷5	 毒性 1.1 －二氯乙烷8	 毒性 www.book118.com- 三氯乙烷1500	 环境公害 2：应限制的溶剂表２药品中第二类溶剂━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━溶剂PDE(mg/ 天)  浓度限度(ppm) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━乙腈4.1 410 氯苯3.6 360 氯仿0.6 60 环氧乙烷38.8  3880 1,2- 二氯乙烯18.7  1870 二氯甲烷6.0  600 1.2- 二甲亚砜1.0 100 N.N- 二甲乙酰胺10.9  1090 N.N- 二甲基甲酰胺8.8 880 1.4- 二恶烷3.8  380 2- 乙氧基乙醇1.6  160 乙二醇3.1  310 甲酰胺2.2 220 正己烷2.9 290 甲醇30.0 3000 2- 甲氧基乙醇0.5 50 甲基丁酮0.5 50 甲基环己烷11.8 1180 N- 甲基吡咯烷酮48.4 4840 硝基甲烷0.5 50 吡啶2.0 200 四氢噻吩砜1.6 160 四氯化萘1.0  100 www.book118.com- 三氯乙烯0.8  80 二甲苯21.7 2170 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第二类溶剂在药品中应限制，PDE 约0.1mg/ 天，浓度限度约10ppm 。3：低毒性溶剂表3  第三类溶剂(在GMP 或其他质量要求中有限制要求）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯甲基异丁酮苯甲醚乙醚2- 甲基-1- 丙醇1- 丁醇甲酸乙酯戊烷2- 丁醇甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醚醋酸异丁酯2- 丙醇异丙基苯醋酸甲酯醋酸丙酯二甲亚砜3- 甲基-1- 丁醇四氢呋喃━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━