慢性肾脏病的高血压治疗北京中日友好医院肾病中心谌贻璞MDRD 试验概况: 美国NIH 领导，15 个肾病中心参加，前瞻性、随机、双盲、对照试验840 例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR 变化（125I- 碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2 年研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展1984~1985 年设计，1985~1988 年预试验,1988~1993 年正式试验，1994~ 1999 年总结，公布结果（5+10 篇论著）MDRD 试验高血压研究的总结文献：试验设计文献：1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18  试验总结文献：1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428 肾实质高血压降压目标值尿蛋白≥1 克/日时，平均动脉压(MAP) 应控制达92mmHg （125/75mmHg ）以下；尿蛋白<1 克/日时，MAP 应控制达97mmHg （130/80mmHg ）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？肾实质高血压降压药物选择要能有效降低血压！常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用——如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官肾实质高血压降压药物选择要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类血脂血糖血尿酸	 利尿药	 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂* β受体阻滞剂α受体阻滞剂 	 注钙通道阻滞剂对上述代谢无影响肾实质高血压降压药物选择要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)  钙通道阻滞剂（CCB ）其它降血压药物血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证：降低系统高血压减少尿蛋白排除延缓肾功能损害进展血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：能有效的降低肾小球内高压降低系统高血压→降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉→降低球内高压（直接作用）血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性ACEI 阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM ）蓄积AⅡ刺激肾小球细胞增多ECM 产生AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI ）生成→纤溶酶原激活剂tPA 被抑制→纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP ）产生减少→ECM 降解减少--ACEI 阻断了AⅡ的上述致病作用，减少ECM 蓄积血管紧张素转换酶抑制剂降低肾小球内“三高”间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积血管紧张素转换酶抑制剂①减低肾小球内“三高”②改善肾小球滤过膜选择通透性③减少细胞外基质蓄积血管紧张素转换酶抑制剂用药注意事项：SCr ＜3mg/dl 时可用ACEI 治疗，但是需注意如下副作用：①引起高钾血症②血清肌酐（SCr ）上升两种情况：---- 前者为正常反应，后者提示肾脏缺血血管紧张素转换酶抑制剂肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐→脱水肾病综合征→有效血容量不足严重左心衰竭→心搏出量减少非甾类消炎药→入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化→肾血流灌注减少血管紧张素转换酶抑制剂肾缺血导致SCr 异常增高的处理：暂停用ACEI ，纠正肾缺血肾缺血被纠正肾缺血不能纠正再用ACEI 禁用ACEI 血管紧张素Ⅱ（AT1 ）受体拮抗剂ARB 在治疗高血压上可能有ACEI 疗效，还可能比ACEI 有如下优点：①不抑制ACE ，无刺激咳嗽副作用②疗效不受AⅡ非ACE 催化生成的影响③疗效不受ACE 基因多态性影响④促进AⅡ与AT2 受体结合发挥效应血管紧张素Ⅱ（AT1 ）受体拮抗剂肾脏局部作用上，ARB 与ACEI 可能有如下不同：①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB 不如ACEI 明显（AT1 受体密度学说，缓激肽学说）②肾脏贮钾作用ARB 比ACEI 轻（前列腺素作用）血管紧张素Ⅱ（AT1 ）受体拮抗剂在对抗细胞外基质（ECM ）蓄积上，ARB 与ACEI 可能有如下不同：ACEI ARB  AⅡ刺激ECM 生成阻断阻断AⅡ抑制ECM 降解阻断无效（AⅡ在氨肽酶作用下转变为A Ⅳ, 然后与血管内皮细胞上A Ⅳ受体结合刺激PAI-1 合成）血管紧张素Ⅱ（AT1 ）受体拮抗剂药物作用ACEI  ARB  高血压↓↓↓↓入球小动脉阻力↓↓出球小动脉阻力↓↓↓↓↓肾小球滤过率↓↓↓尿蛋白↓↓↓↓血管紧张素Ⅱ（AT1 ）受体拮抗剂药物作用ACEI  ARB  血尿酸–↓↓* 血清钾↑↑↑RI 时调节剂量多数是否HD 时调节剂量多数是否注* 仅氯沙坦有此作用ACEI/ARB 治疗的循证医学试验ACEI 疗效：ACEI 试验（1993 ，Lewis 等，DN1 ）AIPRI 试验（1996 ，Maschio 等）REIN 试验（1997-99，3篇）ACEI 比CCB ：AASK 试验（2001，Wright 等，高血压肾病）ESPIRAL 试验（2001,Marin 等）J-MIND 试验（2001, Baba 等，DN2 ）AT1RA 疗效：RENAAL 试验（2001年, Brenner 等，DN2 ）IDNT 试验（2001，Lewis 等，DN2 ）钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类CCB 保护肾脏作用的争论：降低系统高血压→降低肾小球内高压扩张入球小动脉＞扩张出球小动脉→增加肾小球内高压钙通道阻滞剂--- 有无保护作用关键是能否将血压降达目标值如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏钙通道阻滞剂双氢吡啶CCB 的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着钙通道阻滞剂肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁张力有关血管壁张力由肾小球内压力（PGC ）和血管半径（RGC ）决定肾脏肥大	 肾小球毛细血管半径  血管壁张力钙通道阻滞剂用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs 对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结论: CCBs 能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成CCBs 能增强MMP CCBs 能抑制TIMP ——所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用钙通道阻滞剂当应用ACEI/ARB 后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果更有效延缓肾损害进展若非ACEI/ARB 禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB 钙通道阻滞剂其它降血压药物都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展当用ACEI （或ARB ）、利尿剂及双氢吡啶CCB 降压效果不佳时，可配合应用这些降压药治疗首选ACEI （或ARB ) 与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时）再与CCB 配伍应用上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选择应用其它降压药Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93 ：5478 ～82  CCB 在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药，但是，是应用最多的降压药物。因为：①为有效降压ACEI /ARB 常需配伍CCB 应用；②当ACEI/ARB 副作用限制应用时，CCB 仍能应用。肾实质高血压降压药物选择* * 美国JNC 6  报告---Arch Inter Med, 1997, 157:2413-2446 WHO/ISH 1999 指南---J Hypertens, 1999, 17:151-183 中国高血压防治指南1999. 10 美国JNC  7 报告---JAMA, 2003 ，289:2560-2572 ESH/ESC 2003 指南J Hypertens,2003 ，21:1011-1053 WHO/ISH 2003 指南J Hypertens,2003 ：21: 1983-1992 肾实质高血压降压目标值肾实质高血压降压目标值“肾脏病改变饮食研究”（MDRD ）美国1994 ～1997 肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE 非ACE 动脉收缩交感兴奋醛固酮↑阻力容积ACEI 类药物降血压机制血管扩张血容量↓醛固酮↓交感兴奋↓ACE 缓激肽↑降解产物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血压ACEI 致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）Filtered Proteins  球内压出球小A 扩张入球小动脉毛细血管袢肾小囊出球小动脉尿蛋白治疗机制：血压依赖非血压依赖肾小球血液动力学效应非肾小球血液动力学效应减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展SCr 升高幅度＜30 ％，常发生用药头2月内SCr 升高幅度＞30～50 ％血管紧张素转换酶抑制剂用ACEI  监测SCr （1-2W) SCr 无变化调节ACEI 剂量使血压达标继续用ACEI 监测SCr SCr 上升<30% SCr 上升>50% 血压已达标继续用ACEI 监测SCr 血压未达标加其它降压药使血压达标检查有无肾缺血停用ACEI Arch Intern Med, 2000, 160:685-693