成人炎症性肠病治疗规范南京大学医学院附属鼓楼医院消化科陈隆典历史IBD 的免疫学IBD 发生的免疫学任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损伤。正常肠道固有膜T 细胞占1/3，CD4+ 与CD8+ 的细胞与周围血相同；IBD 患者肠道有活化的T 细胞，且人与动物研究证实T 细胞对凋亡抵抗；各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。T 细胞的分化Th1 细胞产生白介12与γ干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进CD8+ 淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。Th2 细胞产生白介4（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激IgM 及补体固定的IgG1 抗体。疾病严重性评估溃疡性结肠炎临床评估（UC）轻度：排便＜4次/日，有或无血，无全身症状，血沉正常。中度：排便＞4次/日，轻微全身症状。重度：血便＞6次/日，发热、心动过速、贫血及血沉＞30 mm/hr。UCDAI 排便次数：0（正常），1（1-2/日），2（3-4），3（＞5）便血：0（无），1（血丝），2（明显），3（全血）内镜：0（正常/非活动性），1（充血/脆性增加），2（易出血），3（自发性出血）医生评估：0（正常），1（轻度），2（中度），3（重度）总分（症状＋评估）：轻度（3-5），中度（6-10），重度（＞6）内镜下评估0 正常粘膜1 血管纹理不清2 颗粒状但脆性不增加3 脆性增加4 自发性出血及溃疡治疗药物评估氨基水杨酸类剂型：片剂、粉剂、混悬剂、液体、泡沫剂及栓剂口服制剂：依赖pH 释放、树脂包衣（Asacol)、时间控制释放（Pentasa)、载体分子（SASP，奥沙拉嗪）作用机制阻断花生四烯酸代谢产物：环氧酶通路（前列腺素D、E、I，前列环素，凝血恶烷A）；酯氧酶途径（LTB4 等）；抑制血小板活化因子；清除氧自由基；抑制巨噬细胞、嗜中性细胞的化学趋向性及黏附，SASP 抑制黏附分子活化；减少γ干扰素表达，阻断TNF-α的产生；抑制白介8；抑制TNF-α刺激的NF-κB 的活化5- ASA 类维持UC 的缓解期治疗；所有衍生物疗效相仿，荟萃分析显示SASP 略好；80%不能耐受SASP 者可接受5- ASA；长期维持治疗减少75%的UC 结肠癌变；对CD 的维持治疗疗效不佳对活动性炎症（轻度UC 及CD）较安慰剂好（＞3 g/d）临床验证（RCTs）美沙拉嗪：19组，2032例与安慰剂有2倍差异与SASP 则无差异Pentasa：615 例回结肠CD，4g/d，16 周CDAI 指数平均减少63分安慰剂为45分副作用SASP 副作用发生率10-45%，与剂量相关美沙拉嗪不耐受达15%（腹泻、头疼、恶心、皮疹），与安慰剂相当。急性反应3%（血性腹泻）罕见肾损（间质性肾炎、肾病综合征）艾迪莎的产品特点独创的超微丸缓释技术独创的超微丸缓释技术专利的Sparklet 技术：常用颗粒剂中最微小的一种肠道PH 值依赖性定点释放Sparklet 最微小颗粒剂型Sparklet PH 依赖性定点释放高浓度覆盖局部病灶EL 层有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分5- ASA 在上消化道不被吸收，可直达远端病灶。ES 层保证活性成分5- ASA 在末段回肠溶出起效，至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度中性核心：不吸收，以原型排出体外主要5-氨基水杨酸药物的比较艾迪莎缓解期有效预防复发缓解期维持治疗最重要有效预防复发皮质激素口服：强的松、地米、布地奈德静脉：氢考、甲强龙经肛门给药：栓剂、泡沫剂机制：抑制白介素转录，诱导NF-κB 稳定物IκB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。用于中重度UC 及CD 活动期治疗，维持期不用用法口服强的松40 mg/d，对轻中度患者缓解率77%；口服+经肛门给药优于单用；60 mg/d 并不增加疗效，且副作用大；减药过快易复发；≤15 mg/d 无效重症者氢考100 mg iv q6h×7-14 日布地奈德用于回盲部CD 或UC，疗效略差临床验证0.5-0.75 mg/kg/d，17 周，60%缓解，安慰剂仅30%；1 mg/kg/d，18 周，83%缓解；1 mg / kg/d，连续7周不减量，92%缓解皮质激素的疗效诱导缓解率达48% 治疗开始30天内症状改善达38% 20%患者对激素抵抗初期缓解者有45%于1年内成为激素依赖CD 患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。APDW 2005 Seoul 免疫抑制剂硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性IBD 患者及维持期治疗；CD 的维持治疗至少3-4年；不耐受者可用6- mp; 指征：一年内用2次以上激素治疗；强的松减至15 mg/d 则复发；停激素6周后复发及术后预防CD 瘘管发生；AZA2-2.5mg/kg/d, 6-mp1-1.5mg/g/d 长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全甲氨喋啉( Methotrexate) 口服剂量12.5 mg/kg/ 周对活动性UC 无效对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD 缓解肌注25 mg/ 周则对激素依赖或抵抗的CD 有效，并可维持缓解及撤除激素副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑制，17%的停药率ADPW 2005 环孢霉素4组（111例）难治性UC 用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4 mg/kg/d 静点14天，82%有治疗反应，6 个月后维持缓解率为45%，对急性期与维持期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用比较，联合组93%缓解；2 mg/kg/d 与4 mg/kg/d 比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的临床对照。对CD 治疗未能显示有效。FK-506 与骁悉FK-506（tacrolimus）抑制T 细胞活化，与环孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊（0.5\1\5 mg)，注射剂（5 mg/ml）Mycophenolate Mofetil 骁悉：选择性抑制淋巴细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移行）；胶囊（250 mg）、片剂（500 mg）、粉悬剂（200 mg/ml）；主要用于实体脏器移植后抗排异，对嘌啉类及/或甲氨喋啉无反应或不耐受的IBD 患者可作为替代治疗。临床验证（2005，DDW,US）中重度UC,364 例，用激素或免疫抑制治疗仍活动，内镜下为中重度者；0，2，6周给予5或10 mg iv，后8周一次维持共46周，有安慰剂对照；8周时治疗组70%症状明显改善，安慰剂组仅37%，且治疗组停用激素率高; 副作用：5例肺炎，1例结核，1例狼疮样改变IFX 治疗的安全性研究5年期间，200个中心，6290例，半年一次随访，平均随访1.9年。3179例为IFX 组，其余为6- MP,MTX 等。注射反应率4.6%, 严重反应0.12%, 死亡率与对照无异. 严重感染见于重度CD，同时用激素、麻醉药者；恶性病/淋巴瘤发生与对照无异。对妊娠与胎儿无影响；无TB 发生。重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平均静注3.9次、10个月后抗体产生达61%。联合用药与局部给药IFX 5mg/kg /8w iv. 及MTX 20mg/w m 用于耐药者或不耐受硫嘌者，48周，与单用IFX 比较。联合组早缓解（2周），单药组（18周），激素撤除：联合组24周时为0 mg/d，单药组为16.6 mg/d。联合用药降低抗体浓度，反应减少50%，增加IFX 的血浓度。局部黏膜内注入IFX 治疗术后复发CD（非狭窄炎性局灶，＜5 cm），平均30 mg。镜下部分愈合-明显改善-完全愈合，50%组织学改善，部分加重。临床长期缓解。新药（2005，DDW,US）Adalimumab(Humira)：全人组分，皮下给药。220例，CDAI 为246，40 mg/2 周，6个月，4/5患者降低70，1/3完全缓解（＜150），安全且耐受。已通过Ⅰ、Ⅱ期临床，有报道在类风关治疗中产生抗体。Alequel：结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋白，3次/周，口服；31例CD，6-9 周起效，58%缓解，安慰剂仅29%，生活质量明显改善，无副作用。UC 治疗规范活动性左半或泛结肠UC 续活动性远端UC 续重症UC 续续维持期治疗续CD 治疗规范活动性病变重症活动患者肛管或肛周疾病其他部位CD 缓解期治疗慢性活动期或激素依赖者防止术后复发续（结肠癌监测）一些新治疗方法脉冲式静点环磷酰胺治疗难治性IBD Intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Crohn’s disease and ulcerative colitis Barta, ZGUT 2004,53/7:1058 Four patients with CD and four with UC were administered pulse cyclophosphamide therapy monthly (for six months, 800 mg each time). all patients achieved long lasting remission. It is also recommended as a firstline adjunct to, or replacement for, systemic corticosteroids in the treatment of IBD. HSCT 在鼓楼医院的应用病例1：陆某某病历号：431704 病史患者为46岁男性，2001年7月因间歇性腹痛、腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，后以激素治疗；2002年因“肠梗阻”收入院经保守治疗缓解；2003年9月因腹胀、消瘦再入院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松40 mg/ 日口服，然症状加重于11月30日再入院。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。HSCT 治疗2003年12月25日开始动员造血干细胞，2004年1月5日行外周造血干细胞采集，1月14日开始移植前预处理，1月19日行外周造血干细胞回输，治疗结果出仓时体重42公斤。患者自觉无明显不适，食欲增加，大便成型，1-2次/日，稍有腹胀，停用激素及CD 相关药物，两周后体重增至50公斤，移植后2月尚无CD 复发表现，CDAI＜100，出院时体重54公斤。4个月后患者体重为63公斤，自觉良好。5个月后由于饮食不当而复发，病情逐渐加重，后因费用问题而拒绝手术，1年后因并发腹膜炎而死亡。治疗前后（2月）肠镜表现病例二：陈某，4082679 25岁女性，有三年右半结肠CD 史（包括回盲部），反复腹痛、腹泻及体重下降至40 kg，结肠镜示横结肠狭窄（CDAI 为175）。持续激素治疗（强的松30 mg/ 日）及脉冲式CTX（600mg/ 两周，共五次）均未能改善症状。于2004年9月行HSCT 治疗，3个月后，症状完全消失，体重增加3 kg，自觉良好，仅服强的松10 mg,www.book118.com. 一年后体重增加5 kg，无明显不适，2005年9月结婚。病例三：孙某，4154730 30岁女性，两年回盲部CD 伴右下腹包块（10×10 cm），症状为腹痛、间断发热及体重下降，结肠镜检示升结肠狭窄（CDAI:196)。药物治疗均无反应，患者拒绝手术。于2004年9月行HSCT 治疗，，体重增加2 kg，腹块缩小至5×5 cm，3个月后仍时有腹痛，加用6- MP 治疗，一年后症状消失，体重增加达10 kg，仅服用微生态药物。病例4 吴某男性27岁病史2年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，外院肠镜示右半结肠CD（病理符合）。血沉56 mm/hr.，C-RP 增高，Hb9.2g/dl，血小板38万。HSCT 后1个月体重增加5 kg，血象及炎症指标正常，目前无症状，体重增加10 kg，仅用维生素。病例5 姜某男性23岁3年病史,以腹痛、发热