成人ALL 治疗探讨概况过去50 年，儿童ALL 由中位生存2个月提高到长期总生存（OS ）80% 。成人ALL ，≤60 岁的长期总生存（OS ）30-40% ；>60 岁的长期总生存（OS ）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005 细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常：ph,t(9;22), 累及BCR 和ABL 基因。其他主要的遗传学异常：异位（Translocation) t(4;11), 累及MLL 基因t(1;19) t(10;14) 结构异常（Structural abnormal):9p 、6g 、12p 发生频率与5年EFS 儿童成人频率EFS 频率EFS Ph+ 3% 20-25%  30% <10% MLL 1-2% 40-50% 7% 20% TEL/AML 20%  90%  2% N/A Hyperdiploid 25%  5% -ASH 2006 年龄：重要预后因素儿童（<14 ）青少年（14 －18 ～21 ）年轻的成人（20 －60 ）老年（>60 ）青少年ALL 5 年EFS 约50 ％（34 －80 ％）Dana-Farber (1991-2000 ）：n=844  (1-18 岁）5 年EFS:  1-10 岁85% >10-15 岁77% >15-18 岁78% （P=0.1)  -ASH 2006  初诊时白细胞数：重要预后因素B-ALL: 30×109/L  T-ALL:  100×109/L  -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004  免疫表型：频率与5年EFS 儿童成人频率EFS  频率EFS T 10-15%  75-80% 20-25%  45-55% Mature B 1-2% 3-5% Pre B >80% 30-40%  -ASH 2006 传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素。-Hunault M,Blood,2004  免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-): 占11% 高白细胞（>10 万占70% ）CD13 、33 共表达（>50% ）t(4 ；11) （70% ）属高危。C-ALL : 占49%  >55 岁占75%  WBC>3-5 万t(9 ；22) Pre B : 占12% CD20+ 占45% t(1 ；19) 占4% C-B/Pre B Mature B: (L3 ，Burkitt)  占4%  大肿块，高LDH (>90%)  器官浸润(32%) CNS-L (13%) CD20+ (>80%) t(8 ；14)/C-MYC-IgH T: 占25% 胸腺肿块(60%) CNS-L (8%) 高白(>5 万. 46%) 早T. 胸腺T. 成熟T 胸腺T长期OS 60% 对初始治疗（initial therapy ）的反应（response ）:  最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素（overriding prognostic factor)  －Schrappe M,Blood,2000 （ALL-BFM 90 ）诱导第7或14 天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童ALL 资料）－Laughton SJ,J Clin Onc,2005  性别：曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL 资料，成人ALL 不甚明朗。MRC UK ALL XII/ECOG E 2993 临床试验Blood,2005 主要目的：探讨成人ALL 的最适治疗前瞻性，非随机1993-2000 年初诊成人ALL 1700 例，可资统计1500 例中位随访5年所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1 、8、22 ；L-ASP 紧随其后，10000iu d2 、9、23 。完成3次HOMTX 之后，进入allo 、auto 或巩固治疗。allo 和auto SCT 的预处理方案一致，包括TBI, 总量1320cGy ，-6 至-4 天;之后给与VP16 60mg/kg,-3 天。allo 和auto SCT 后均不再治疗；只有ph+ 患者接受IFN-a 3×106u, 每周3次，共15 日。巩固：共4疗程1. Ara-c  VP16 VCR Dex  2. Ara-c  VP16 3. DNR CTX  Ara-c 6TG  4.  同2 维持：从强化开始共2年半VCR 每3月1次Pred 每3月5天6MP 每日用MTX 每周1次结果危险分层与OS 预后良好：Ph- 的低危者，长期OS 55%  预后中等：Ph- 一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS 34% 非常高危：Ph- 二个不良因素（>35 岁、高白细胞），长期OS 5% （甚至比Ph+ 更差）治疗选择成熟B(L3 型、Burkitt’s): 80% 表达CD20 ，可选用抗CD20 单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS 达70-80% 。Pre B:hyper CVAD+ 抗CD20 单抗。Pro B: 抗CD33 单抗。Ph+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl 、Src Kinase ）、Nilotinib T: 嘌呤类似物（Clofarabine 、Nelarabine ）抗CD52 单抗伊马替尼（针对NUP 214-ABL1 ）移植的选择1. 权衡风险与受益：移植的早期死亡率20-30% ；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS<40% ，于CR ，行同胞或无关供者移植。OS>50% ，不作为首选。2. 移植效果：Pro B 和早T好高白细胞的C/Pre B 差MRD 监测与治疗选择1. 复发风险：MRD>10-4 (66-88% 复发风险）。应于CR1 进行移植。2. 监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3. 评估时间：6-9 个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。结论成人ALL 初始诱导达到CR 是获得长生存的必要前提，但4周内达CR 并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。结论迄今尚无成人ALL 的标准治疗。NCCN 亦未制定相关的治疗准则。成人ALL 治疗部分借鉴儿童ALL 方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL 仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。Flu 联合Ara-c 治疗难治复发ALL  研究总结研究背景－福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体外试验先用F-ara-A 2.5 小时后，再用Ara-c ，与单用Ara-c 对照F-ara-A －Ara-c Ara-c  Ara-CTP 上升速度110um/h  35um/h 达峰浓度>400um 110um F-ara-ATP 对DCK 酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP 积累量升高。F-ara-A 还是很强的RR 酶抑制剂，使NDP 生成dNDP 减少，dNTP 也明显减少，使之对DCK 酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP 更多。研究背景－福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨体内试验F-ara-A 30mg/m2 静点30 分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6 小时，可获得最大浓度Ara-CTP 。Ara-c 输注后4小时，Ara-CTP 达最高浓度，增长幅度为1.7 倍。——Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O) 方案组成：Fludara ；HD Ara-C 和G-CSF 依据：1 、Fludara 可增强Ara-C 的活性代谢产物Ara-CTP 在白血病细胞内积聚。－Gandhi 1988 ，1993 2 、Fludara ＋HD Ara-c 可致严重骨髓抑制，加用G-CSF 可刺激中性粒细胞恢复。－Estey ，1994  3 、体外研究显示：G-CSF 使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c 的敏感。－Tosi ，1994 Flu 联合Ara-c 治疗难治复发ALL n=38 年龄：28 岁（11—64 岁）疾病状况：难治22 例，复发16 例B-ALL: 31 例，其中ph+14 例T-ALL:  6 例髓系双表：1例治疗方案Flu  33 例福达华30mg/m2 ，d1- 4  阿糖胞苷1g/m2 ，q12h, d1- 4 Flu+SDAC +Mit 5 例福达华30mg/m2 ，d1- 4  阿糖胞苷100mg/m2 ，q12h, d1- 4  米托恩醌4mg/m2 ，d1- 4 G-CSF  11 例用，27 例未用治疗转归（一）CR 29% PR 21% CR 持续时间：8个月（1-34 月）复发病例：CR 38%  PR 13% 难治病例：CR 23%  PR 28% 治疗转归（二）两药组：CR 27% ，PR 21% 三药组：CR 40% ，PR 20% P=1.000 +G-CSF ：PR 36% - G-CSF ：CR 41% PR11% 治疗转归（三）毒副反应（一）血液学毒性73 例均出现骨髓抑制2-3 级粒细胞、血小板减少骨髓抑制期感染发热占56% 2 例死于感染，占2.7% 毒副反应（二）非血液学毒性消化道症状：32.9%  肝损害：11%  自身免疫溶血：1例均给予对症治疗后症状减轻，痊愈关于ph+ ALL Imatinib: 有效率40%——50% CR 5-7% Imatinib+ Hyper-CVAD CR 96% FLAG+ Imatinib:  关于Flu+ IDAC 方案在诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR 或PR ，共9例CR  66.7%(6 例）其中AML5 例，CR3 例ph+ALL 4 例，CR3 例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率关于Flu+ IDAC 方案在缓解后治疗中的应用该方案已作为ph+ ALL 缓解后巩固强化治疗的常规方案（我所）讨论Flu+ Ara-c 为基础的方案是可供治疗复发、难治AML 、ALL 的挽救方案对ph+ALL 疗效值得关注对B-ALL 伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微FLAG 方案治疗难治复发AML 阶段总结北京白血病协作组时间：2003 年－2006 年参加单位：（排名不分先后）宣武医院307 医院304 医院301 医院朝阳医院华信医院北京医院协和医院人民医院中日友好医院中国医大一院沈阳军区陆军总院沈阳军区总医院道培医院同仁医院友谊医院病例情况：共收集88 例AML 剔除病例：巩固强化病例无治疗结果统计病例：80 例用药情况：FLU 50mg/ 日d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/ 日d1-d4 or d5 0.5g/ 日d0-d4 or d5 G-CSF 300ug 疗效与转归N=80 CR 36 （45% ）PR  8 （10% ）NR 29 （36.3% ）死亡7 （8.7% ）难治病例N=42 CR 17 （40.5% ）PR  5 （11.9% ）NR 17 （40.5% ）死亡3 （7.1% ）复发病例N=25 CR 12 （48% ）PR  3 （12% ）NR  7 （28% ）死亡3 （12% ）*13 例？死亡病例情况N=7 年龄：〉70 岁2 例40-60 岁2 例〈40 岁3 例死因：严重感染颅内出血主要毒副反应发热血小板减少一过性肝酶升高胃肠道反应阶段小结* 在现有条件下，FLAG 方案治疗难治复发AML CR 率可达40% ，有效率>50% 。如Ara-C 剂量加至2g/m ，CR 率应能达到50% 左右。* 现有条件下应用FLAG 方案，感染发生率高。如何加强支持治疗和抗感染力度，大家共同探讨。目前国内FLAG 治疗AML 研究谢谢研究背景－FLAG 方案组成CR  PR  B-ALL ph-  29 % 6 %  B-ALL ph+  36 % 43 %  B-ALL MYA-  11 % 28 %  B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL  16.7 % *MYA 髓系抗原* * * 江滨北京人民医院预后因素/危险因子（Prognostic/risk factor) 预后因素/危险因子（2）预后因素/危险因子（3）预后因素/危险因子（4）预后因素/危险因子（5）预后因素/危险因子（6）实验设计：强化治疗（Intensification): 移植方案：巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance)