定义和分类大颗粒淋巴细胞（LGL ）：LGL 约占正常人外周血单个核细胞10—15% ，其中大部分（85% ）来自于CD3 （-）NK 细胞，小部分（15% ）来自于CD3 （+）T细胞 T 细胞LGLs 为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8 （+）T淋巴细胞 NK 细胞LGLs 属于先天免疫系统伴有非MHC 限制细胞毒的能力细胞学：LGLs 中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒 大颗粒淋巴细胞白血病（LGL 白血病） 1985 年LGL 白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病1993 年Lubomir Sokolet at 把LGL 分为T、NK 细胞系，提出二类LGL 疾病—被所有病理学分类所接受LGL 克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病无论T细胞或NK 细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性  大颗粒淋巴细胞白血病（LGL 白血病）WHO 分类中包括T细胞LGL 白血病、侵袭性NK 细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK 细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型 WHO 分类中未将T细胞LGL 白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少LGL 临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）克隆性生物行为多克隆良性多克隆/寡克隆良性单克隆恶性惰性单克隆恶性克隆性反应性LGLs 为多克隆，大部分病例表达CD3 （+）T细胞，LGL 计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内）NK 细胞克隆性很难肯定，故慢性NK 细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK 细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK 细胞白血病无症状患者冠以“良性慢性NK 细胞淋巴细胞增多症”更好LGL 白血病（LGLL) 流行病学LGL 白血病约占所有T/NK 细胞恶性疾病2%-5% ，文献中约400 病例 惰性T细胞LGL 是最常见亚型，西方国家中约占85% 侵袭性NK 细胞LGL 白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100 多例病因病理LGLL 病因并不清楚自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs 扩大是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型T 细胞LGLL 可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+ 细胞毒T细胞）极度扩张T 细胞LGLL 常伴有数个不同的自身免疫性情况---- 支持上述观点侵袭性NK 细胞L常与EB 病毒感染有关，这种情况更多见NK/T 细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型临床表现◇惰性T细胞LGLL 约2/3 患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20—40% 患者◇B 症状--- 发生于20—40% 患者轻、中度脾肿大----20—50% 患者肝脏肿大----10—20% 患者淋巴结肿大少见类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30% 患者 临床表现T细胞LGLL 的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK 细胞L 侵袭性NK 细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征慢性NK 细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大血液学变化LGLs 在外周血计数为0.2—0.4*10^9/L 者怀疑LGL 白血病，外周血涂片中检测作用不大既往研究提示：>90%T 细胞LGL 白血病患者，LGL 计数>1.0*10^9/L ，有学者提出T细胞LGL 白血病诊断需LGL 计数>2.0*10^9/L  血液学变化最新研究发现20-30% 新诊断患者ANC<0.5*10^9/L  流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs  流式可检测少数患者：无典型LGL 形态但伴有典型免疫表型LGL  血液学变化6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL 细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究慢性NK 细胞淋巴细胞增多、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL 细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病BM 涂片或活检既往认为对LGL 白血病诊断意义不大，但最近发现BM 活检免疫组化检查证实85% 患者有LGLs 侵袭血液学变化BM 浸润程度（LGL 白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系由于大部分T细胞LGL 白血病细胞处于G0/G1 期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻—LGL 淋巴细胞增多细胞减少的病因最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL 白血病发生率80% ，约45% 发展至严重粒细胞减少（<0.5*10^9/L ）→感染机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）成人周期性中性粒细胞减少症---- 大部分患者往往伴有LGL 白血病：48%T 细胞LGL 白血病，20% 需要输血孔姆（+）AIHA 罕见PRCA ：8—19% 患者：20% 患者严重的血小板减少少见T 细胞LGL 白血病诊断标准  25—30%患者循环LGL<0.5*109/L  大部分为淋巴细胞增多症：2—20*109/ L 惰性T 细胞LGL 白血病偶尔伴有少见免疫表型TCR 基因重组--- PCR、Southern blot  TCRγβ特征—流式和单抗慢性NK 细胞白血病与NK 细胞反应性多克隆扩张二者很难区别—KIR、异常核型T 细胞LGL 白血病：细胞减少、巨脾、类风关T 细胞LGL 白血病诊断标准 慢性NK 细胞白血病侵袭性上述两者类似细胞形态和免疫表型A+B+C--- 诊断必需无症状、T 细胞LGL<0.5*109/L---BM 检查BM 有克隆性LGL 侵袭支持诊断T 细胞LGL 白血病诊断鉴别诊断短暂或慢性多克隆T、C或NK 、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS  器官移植者可见克隆性CD3+LGL 群体T 细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK 细胞系较难，缺乏特异克隆标志T 细胞LGL 白血病治疗反复感染类风关严重B 症状异常血液学参数ANC<0.5*109/L HB<100g/L PLT<50*109/L 有临床试验无ECOG  MTX 10MG/M2 QW  MTX 10MG/M2 QW 或PRED 1MG 、KG*30D CTX 50-100MG QD 或逐渐减量CY-A 5-10MG/KG QD  Ⅱ期：tipifarnib  有效率50%-60%  （Zarestra) 4 个月后判断有反应，继续治疗无反应1 更改方案2 CD2mAb(Siplizumab) 3 嘌呤类似物（福达华）4 抗CD52Ab  T 细胞LGL 白血病治疗血常规正常观察等待1.ATG+Pred+CY-A  2. 脾切：仅对孔姆（+）AIHA 和ITP 有效www.book118.com. 白血病治疗强烈的ALL 样化疗（CHOP 无效）CR  难治或进度CR1 更改方案试验HDC 、AlloSCT www.book118.com. 白血病治疗无症状，血指标正常症状或细胞减少观察等待即可治疗依据T细胞LGL 白血病侵袭性NK 细胞白血病1986 年Fernandez 首次建立NK 肿瘤C. 株少见的高侵袭性疾患2001 年WHO--- 成熟T和NK 细胞肿瘤与EBV 感染高度相关累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤疾患发展迅速，导致多脏器衰竭易并发肿瘤溶解综合症中位生存期<2m 流行病学好发于青壮年，中位年龄39y  中国、日本中位年龄34y  白种人发病的中位年龄60y  男女之比为2 : 1  亚洲和南美洲发病者较多临床表现80%-90%B 症状：发热>38.5℃, 盗汗、体重↓浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前长期慢性无痛性--- 首发症状皮肤结节形成--- 首发症状活检--- 大颗粒淋巴细胞侵润--- 真皮层长期高热无感染表现80% 黄疸、肝功能异常、LDH↑肝脾肿大，巨肝巨脾临床表现明显髓外累及：CD56 （+）决定皮肤软组织、消化道、中枢神经系统相应临床表现发热>7 天>38.5 ℃肝脾肿大外周血2系或3系↓↓BM 造血功能正常高甘油三脂或低Fg  BM 淋巴结脾内：噬血C 噬血原因：肿瘤细胞释放γ-IFN 死亡原因暴发性短期内多脏器衰竭--- 以肝衰为主--- 其它脏器--- 心肺肾衰--- 死亡三系↓，凝血功能异常、肝衰PT↑--- 颅内出血对化疗反应差，中位生存期<2m 实验室检查EBV 感染：EBV 抗体（+）初期WBC↑，以淋巴细胞为主--- 中性粒细胞、Hb 、Bpc↓↓少数患者外周血见NK 细胞--- 大颗粒淋巴细胞肝功能异常、LDH↑血小板<20*109/L 、凝血异常---DIC BM ：NK 细胞（广泛或局灶性浸润）反应性噬血C、不典型单个核细胞自身免疫性疾病T细胞LGLL 患者：40—60% 可表现免疫异常，包括：RF （+）、ANAS （+）、多克隆Ig 、CIC 、抗中性粒细胞抗体T 细胞LGLL 最常并发自身免疫性疾病：---25—33% 患者--- 类风关、中性粒细胞减少、巨脾，非常类似T细胞LGLL 伴类风关二者均有HLA—DR4 单倍体高表达--- 表明二者可能为同一疾病不同临床症侯LDMTX 可控制二者关节炎和LGL 白血病LGLL 伴发其他自身免疫性疾病侵袭性NK 细胞L 与自身免疫性疾病无明显相关实验室检查BM 活检：异常细胞--- 簇状或片状分布免疫表型：NK 细胞KIRs 特征NK 细胞无TCR 重排，无T.C. 免疫标记NK 细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体（KIRs ）示：CD94--NKG2 杂二聚体每个NK 细胞选择性表达一个或多个KIRs 及CD94—NKG （2A 、2B 或2C ）中一个KIR （+）NK 细胞（一般正常应>47.9%) 若<36% 表示特征变化存在NK 细胞特征变异NK 细胞特征变异见于EBV 感染NK 细胞LPD ，但在EBV 感染的T细胞LPD 并未发现EBV 感染的NK 细胞LPD ，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常诊断发热、肝脾淋巴结肿大三系细胞↓，淋巴细胞比例↑大颗粒淋巴细胞可见（BM 、PB ）BM ：涂片活检较多LGL NK 细胞免疫表型EBV （+）排除其他LGL 增多性疾患鉴别诊断发病年龄较大多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和上消化道、皮肤、睾丸也可涉及BM 、PB 受累罕见放/化疗敏感、预后好鉴别诊断病程缓慢，LGL>2*109/L PB LGL↑持久>6m, 常合并自身免疫性：PRAA 、类风关常有自身抗体，高γ血症CD3 （+）CD4 （+）CD8 （+）TCR （-）EBV 抗体（-）治疗无良好治疗方法联合治疗+AutoSCT 正常与恶性NK 细胞均表达MDR 和PGP （+）肿瘤溶解综合症类风湿关节炎FELTY 综合征SLE 、Hashimoto’s 甲状腺炎、Sjogren 综合征CD13 （-）CD33 （-）CD7(+) CD5 （-）CD2 （-）CD56(+) CD16(+/-) 细胞表面CD3 （-）胞浆内CD3 （+）结外NK/T 细胞NHL ：T—LGLL ：* * 短暂LGL 淋巴细胞增多症（T>NK ）慢性LGL 淋巴细胞增多症（NK>T ）惰性LGL 白血病（T>NK ）侵袭性LGL 白血病（NK>T ）7：1  1：1  2：1  1：1  男：女+ ——+ HTLV 血清反应性- + - - EBV KIR 表达KIR 表达TCR—β/γTCR—β/γ克隆性TCR 基因重组CD3 （-）CD16 （+）CD56 （+）CD3 （+）TCRαβCD8 （+）CD56 （+）CD16 （+）CD3 （+）TCRαβCD8 （+）CD57 （+）CD16 （+）表型60.5y 39y 41y 60y  中位年龄慢性NK 细胞淋巴细胞增多症侵袭性NK 细胞白血病T细胞LGLL 侵袭性T细胞LGLL 惰性慢性NK 细胞淋巴细胞增多症侵袭性NK 细胞白血病T细胞LGLL 侵袭性T细胞LGLL 惰性多见6q(-) 也可见复杂核型大多数正常，<10% 显示不同核型异常核型好非常差差好预后观望等待，免疫抑制ALL 样诱导治疗ALL 样诱导治疗观望等待，免疫抑制治疗60% 无症状，40% 有症状：细胞减少，血管炎，神经病，巨脾所有患者：B症状，细胞减少，脏器肿大，淋巴腺病所有患者：B症状，细胞减少，脏器肿大，淋巴腺病1/3 无症状，2/3 有症状：细胞减少，巨脾，类风关临床表现LGL 白血病（LGLL) ？中性粒细胞减少贫血（<11g/dl ）血小板减少B. 特征性免疫表型表达A. 外周血T 细胞LGL 持续扩张C.T 细胞克隆性D. 临床表现疾病急性发作、B 症状、脏器肿大PBLGL<0.5*109/L  PBLGL<0.5*109/L PB LGL>0.5*109/L  ↓↓↓TCR 基因重组（-）TCR 基因重组（+）TCR 基因重组（+）↓↓↓免疫表型免疫表型免疫表型CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD57（+）CD57（+）CD57（+）↓↓↓无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）↓↓诊断诊断确诊确诊不太可能可能1  观察等待即可治疗6个月重复检查观察等待a. 老人或器官移植后患者：可予以BM 活检有一定价值无（B 症状、细胞减少、感染、RA 、巨脾）临床症状（60-70% ）:  临床无症状（30% ）: 难治性血细胞↓：侵袭性慢性NK 细胞白血病/淋巴细胞增多噬血细胞综合症*