概述INTRODUCTION 肾脏的生理功能维持机体内环境稳定排泄：废物毒物药物、过多的水盐调节：水电平衡、酸碱平衡、血压内分泌功能：肾素( renin)、促红素( EPO)、PGs (A, E, I) 、活性VitD (calcitriol) 等代谢：灭活gastrin, parathyroid hormone (PTH) 肾功能不全的概念当各种病因引起肾功能严重障碍时，会出现多种代谢产物在体内蓄积，出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，以及肾脏内分泌功能障碍引起的一系列病理生理学紊乱，这一病理过程就叫肾功能不全( renal insufficency) 或肾功能衰竭( renal failure)。临床上表现为尿量与质的改变，氮质血症，水、电解质、酸碱平衡紊乱以及高血压、贫血、肾性骨营养不良等一系列临床综合症。Definition: Renal insufficiency 肾功能储备Nephron: 170-240 万, 50-100 m2 降至1/2 正常: 完全代偿1/3 正常: 尿浓缩稀释功能受损GFR < ~1/5 正常: 开始出现尿毒症症状. GFR < 10% 正常: 出现氮质血症( azotemia) 4 万: 勉强存活Renal Failure 				 Acute Renal failure 				Uremia 				 Chronic 肾脏低灌流( Renal hypoperfusion ) 肾小球功能障碍( glomerular dysfunction) 肾小管功能障碍( tubular dysfunction) 内分泌功能障碍( endocrine dysfunction) 肾脏低灌流肾脏低灌流肾脏低灌流肾脏低灌流肾脏低灌流肾小球功能障碍1. 肾小球有效滤过压降低肾小球有效滤过压=肾小球毛细血管血压-(肾小球囊内压+血浆胶体渗透压)。2. 肾小球滤过面积减少肾小球超滤系数( kf)=LP×A，LP 代表肾小球毛细血管壁对水的通透性，A 代表肾小球毛细血管总面积。3. 肾小球滤过膜通透性的改变肾小球滤过膜由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和肾小球囊脏层上皮细胞(足细胞) 肾小管功能障碍Disfuntion of: 近曲小管髓袢远曲小管和集合管近曲小管功能障碍重吸收100% 葡萄糖，氨基酸，蛋白等重吸收> 70% 滤出的Na/H2O HCO3-, K, P 分泌H+, NH4+, organic acid/base PTH 肾性糖尿，AA 尿，肾性酸中毒，肾性蛋白尿，Na/H2O 水失衡髓袢功能障碍主动重吸收Na, Cl (20-30%) Mg2+ 分泌逆流倍增器多尿, 低渗尿, 等渗尿远曲小管和集合管功能障碍远曲小管重吸收Na, water (5-10%) 集合管ADH- 水、尿素重吸收ADH, aldosterone, ANP, PTH 肾性糖尿病，酸碱失衡，K+ 代谢紊乱肾内分泌功能障碍Disfuction of Renin-angiotensin-aldosterone system Erythropoietin 1,25-(OH)2-D3 Prostaglandins Other Mediators RAAS 功能增强肾性高血压Na/H2O 渚溜Erythropoietin 分泌减少EPO 的功能刺激原红细胞增殖分化产生肾脏产生193 AA 前体，分解为166 AA (34-37 kD) 高度糖基化的活性蛋白Renal anemia VitD 羟化障碍分泌刺激: [ Ca2+] ↓, PTH↑, [P]↓骨胳作用:重吸收Ca2+ (synergy with PTH ) 对肾脏作用: P 重吸收↑, Ca2+ 重吸收↑对肠作用: Ca2+ 吸收增加↑( calbindin D-28K), P 吸收↑血浆效应: Ca2+↑, P↑renal osteodystrophy Prostaglandins 产生不足肾间质细胞分泌PGE2, PGA2, PGI2 等在CRF 扩血管PGs 分泌不足促进Renal hypertension 的发生肾脏产生的其他介质肾脏还能产生Endothelin, Nitric oxide, kinins, etc., 通过自分泌或旁分泌方式作用于局部肾血管. 上述因子的变化参与肾脏病理生理过程第一节急性肾功能衰竭( acute renal failure, ARF) 概念原因与分类发病机制发病过程与机能代谢变化治疗原则概念各种原因→GFR 急剧↓→和/或肾小管变性坏死→内环境严重紊乱ARF is defined as a precipitous and significant (>50%) decrease in glomerular filtration rate (GFR) over a period of hours to days, with an accompanying accumulation of nitrogenous wastes in the body (azotemia), with or without oliguria. 临床特点排泌和调节功能急剧降低：出现水中毒, 氮质血症( azotemia), 高钾血症，代酸多数(~80 to 90%) ARF 病人少尿，少数肾损伤较轻的病人多尿. Oliguria: <400 ml/day anuria: <100 ml/day polyuria>2000 ml/Day 一、原因与分类(一)、肾前性ARF (Prerenal failure ) (二)、肾后性ARF(Postrenal renal failure) (三)、肾性ARF (Intrinsic renal failure) (三)、肾性ARF (Intrinsic renal failure) 二、发病机制肾小球因素肾血流减少超滤系数ultrafiltration coefficent (Kf)↓肾小管因素肾小管阻塞: 细胞碎片＋管型原尿回漏球－管反馈作用(一)、肾血流量减少肾灌注压降低肾血管收缩收缩血管力量↑(儿茶酚胺↑、RAA ↑、Ca2+ 内流↑）舒张血管力量↓( PGE2 ↓、激肽↓）血液流变性质改变肾小球病变：肾小球数量减少滤过膜通透性降低(三)肾小管阻塞肌红蛋白、血红蛋白、细胞碎片、骨髓瘤蛋白等→cast →PBow↑→Pnet↓→GFR↓(四)肾小管原尿返流上皮损伤→水电解质重吸收↓H+ and K+ 分泌↓超滤液回漏Renal Interstitial edema →PBow↑→Pnet↓→GFR↓(五)球-管反馈作用Tubuloglomerular Feedback: 肾小球的管流和GFR 对肾小管内溶质的浓度发生反应性调节的过程macula densa : 肾小管中的Na、Cl 增多导致入球小动脉收缩Juxtaglomerular apparatus : 灌注压降低引起肾素和血管紧张素系统激活(导致鈉水潴溜) Tubuloglomerular Feedback Mechanism Mediators in Tubuloglomerular Feedback Mechanism of ARF 肾组织细胞损伤及机制损伤的细胞肾小管细胞：功能紊乱、坏死原尿回漏内皮细胞：肿胀、血小板聚集、功能紊乱系膜细胞：分泌内皮素等滤过面积、Kf 机制ATP ：导致钠泵失灵、钙超载OFR : 脂质过氧化、共价键结合性损伤GSH ：细胞抗氧化能力、膜稳定性PLA2 ：细胞骨架解体、膜降解、PGs/LTs Mechanism of Tubular Damage 三、发病过程与机能代谢变化(一)、少尿型ARF 始动期( Initiation phase) 少尿期( Oliguric phase) 多尿期( Polyuric phase) 恢复期( Phase of functional recovery) ( 二)、非少尿型ARF ( 三)、高分解型ARF (一)、少尿型ARF 始动期( Initiation phase) 从肾脏受损到GFR 、尿量减少，BUN (blood urea nitrogen) 和肌酐增加这段时间。持续1-2天. 少尿期( Oliguric phase) 又称为持续期( the maintenance phase )，80- 90% 病人表现为少尿。病情危重，尿量减少，伴显著的内环境紊乱持续数天-数周( 平均1-2 周). >50% mortality 少尿期的机能代谢变化“四高一低”1.低：少尿2.水高：水中毒3. K+ 高：高钾血症4. H+ 高：代谢性酸中毒5. N 高：氮质血症1. 尿量和尿质的改变少尿或无尿低比重尿尿钠高血尿、蛋白尿、管型尿功能性和器质性ARF 的尿液变化比较2. 水中毒3. 高钾血症4. 代酸5. 氮质血症( Azotemia) 多尿期Polyuric phase 尿量逐步增加预示肾脏开始修复，逐渐恢复功能. 功能恢复期The phase of functional recovery：BUN、肌酐和尿量逐渐恢复正常，浓缩功能恢复最慢，可能会遗留永久性浓缩、酸化功能障碍或GFR 降低；某些ARF 病人转为CRF. 3 月-1 年. (二)、非少尿型ARF GFR 和肾小管损害程度较轻病程较短症状较轻预后较好非少尿型与少尿型可相互转化( 三)、高分解型ARF 防治原则病因学治疗ARF 的治疗少尿期1.控制输液量2.控制高血钾3.纠正酸中毒4.透析疗法Principles for treatment of ARF 第二节慢性肾功能衰竭( chronic renal failure，CRF) 概念慢性肾功能衰竭的原因慢性肾功能衰竭的分期慢性肾功能衰竭的发病机制慢性肾功能衰竭时的机能代谢变化概念慢性肾病→肾单位进行性破坏→残存肾单位不能维持机体内环境恒定→出现的内环境紊乱及多种机能和代谢障碍。Chronic renal failure (CRF)：is characterized by a progressive, irreversible destruction of nephrons over months, years or more (10-15 y), insufficiency of renal excretory and regulatory function (uremia), imbalance of homeostasis. 一、CRF 病因病因→肾实质渐进性损害→滤过率逐步降低→肾衰继发性肾病：糖尿病( 28%)、高血压(25%)、淀粉样变性、等结节性动脉周围炎肾脏疾患：慢性肾小球肾炎( 21%)、慢性肾盂肾炎–多囊肾(4%)等其他: 尿路慢性阻塞、药物肾损害、肾外伤等二、CRF 分期代偿期Diminished Reserve ↓不全期Renal Insufficiency ↓衰竭期End-stage renal failure ↓尿毒症期Uremic Stage 代偿期肾小球丢失< 75% ，内生肌酐清除率>30% 可持续数年由剩余的肾小球代偿无临床症状血BUN/Creatinine 正常负荷突然增加时，可出现内环境紊乱肾功不全期丢失75%-90% 肾小球；GFR 降低为正常的(25-30%)，浓缩机制降低. 血尿素增加BUN and creatinine 轻度增加可通过饮食控制衰竭期>90% 的肾小球破坏，GFR 为正常的(20-25% )，尿产量少oliguria →anuria 固定尿比重Azotemia 水肿和高血压anemia 尿毒症期GFR <20% of normal 出现一系列内环境紊乱的中毒症状CRF 的发展历程三、CRF 的发病机制1.健存肾单位学说( Intact Nephron Theory) 2.矫枉失衡学说( Trade-off hypothesis) 3.肾小球过度滤过学说1.健存肾单位学说2.矫枉失衡学说3.肾小球过度滤过学说四、CRF 时的机能代谢变化尿的变化氮质血症水、电解质和酸碱平衡紊乱肾性高血压肾性骨营养不良出血颂向肾性贫血（一）尿的变化1、多尿: 一般24 h 尿量常在2000 ml~3000ml 之间，很少超过3000 ml (1).残存肾单位过度滤过，原尿流速快；(2).渗透性利尿；(3).肾浓缩功能障碍。尽管尿量增多，NPN 仍不断升高！2.	夜尿nocturia 正常白天尿量约占总量的2/3，夜间尿量占1/3 (<300 ml)。CRF 患者，早期即有夜间排尿增多症状，往往超过500 ml，甚至夜间尿量与白天尿量相近或超过白天尿量。机制尚不清楚。3.尿渗透压的变化：早期：低渗尿: 尿密度≦1.020 （浓缩功能，稀释功能正常）晚期：等渗尿: 尿密度固定在1.008-1.012 （浓缩功能，稀释功能）4.尿成份变化患者尿内可出现轻度至中度的蛋白质、红细胞、白细胞等，尿沉渣检查可见管型。5.少尿CRF 晚期，肾单位大量破坏，尽管单个健存肾单位尿液生成仍多，但由于肾单位极度减少，每日终尿总量可少于400 ml 而出现少尿。（二）氮质血症血中非蛋白氮( NPN) 包括尿素、肌酐、尿酸、氨基酸肽类、胍类等，其中血液尿素氮( BUN) 约占50%。CRF 早期，由于健存肾单位的代偿作用，血中NPN 升高不明显，只有当摄入蛋白质增加或体内分解代谢增强时，NPN 才会明显升高，但发展到晚期，由于肾单位的大量破