细胞信息传递 一、细胞间信息物质定义细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。定义细胞间信息物质影响细胞功能的途径第二节  受体二、受体作用的特点可逆性三、受体活性的调节磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用Ｇ蛋白的调节蛋白激酶A （二）Ca2+ －依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+ －磷脂依赖性蛋白激酶途径(2) PKC 的结构与生理功能结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1 、C2 、C3 、C4 ) 和可变区（Ｖ），分为调节域和催化域。②调节基因表达PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。2. Ca2+ －钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、G蛋白、PLC 、IP3 、Ca2+ 、钙调蛋白、CaM 激酶（四）酪氨酸蛋白激酶途径（五）核因子B途径核因子B (nuclear factor- B, NF- B) SMAD 最早被证实的TβR-Ⅰ激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad) 和C elegans (Sma) 两个基因的名字的融合。已克隆出9种SMAD ，可将其归结成三大类受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD ，R-SMADs) 共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD ，Co-SMADs) 抑制性SMADs (inhibitory-SMAD ，I-SMADs) 二、胞内受体介导的信息传递胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素 1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径 ( Ca2+ －CaM 激酶途径) 钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个Ca2+ 结合位点。与Ca2+ 一起激活CaM 激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成（三）cGMP- 蛋白激酶G途径受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC) ，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G ，PKG) 组成cGMP 的合成和降解GTP GＣMg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶H2O Ca2+ 或Mg2+ 5′- GMP 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG 的功能NO GC PKG 蛋白质磷酸化GC G蛋白GTP cGMP 激素R 胞膜* 生理效应：如心钠素、NO 舒张血管平滑肌。(tyrosine –protein kinase, TPK) 酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK （位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B 、kit 、fins 等）编码的受体非受体型TPK （位于胞浆）如底物酶JAK 和原癌基因（src 、yes 、ber-abl 等）编码的TPK 1. 受体型TPK-Ras-MAPK 途径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2 ）SH2 域(src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src 编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras 蛋白, Raf 蛋白，MAPK 系统SH2 SH3 SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可与SH3 结合，促使Ras 的GDP 换成GTP 。Ras 蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G 亚基Raf 蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性MAPK 系统(mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK 、MAPK 激酶（MAPKK ）、MAPKK 激酶（MAPKKK ），是一组酶兼底物的蛋白分子。目录细胞外信号EGF 、PDGF 等具PTK 活性的受体GRB2 P SOS P Ras-GTP P Raf 调节其他蛋白活性MAPKK MAPK P P P 细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化目录2. JAKs-STAT 途径* 非催化性受体* JAKs (janus kinases) * 信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription ，STAT) 组成干扰素诱导JAK 、STAT 复合体核内转移及调节基因转录机制目录TNF Cer 等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA 等PKA 、PKC 等激活NF- B NF- B的激活过程示意图目录该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。（六）TGF-β途径与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R) 。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目录自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor) 大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK) 被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关* 受体跨膜区由22 ～26 个氨基酸残基构成一个α- 螺旋，高度疏水。* 胞外区为配体结合部位。* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain ，与Src 的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP 结合和底物结合两个功能区。受体结构* 该受体的下游常含有SH2 结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3 结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH 结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合, 还能与带电的磷脂结合TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体目录4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外　胞内膜受体可溶性受体PKH GC GC 　具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构　　　　PKH ：激酶样结构域　　　　GC ：鸟苷酸环化酶结构域目录⑴受体的结构（二）胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA 结合蛋白。高度可变区位于N端，具有转录活性DNA 结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区核受体结构示意图目录⑵相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA 的顺式作用元件结合，调节基因转录。高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线第三节信息的传递途径Signal Transduction Pathway 一、膜受体介导的信息传递cAMP- 蛋白激酶途径–Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径cGMP- 蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子途径TGF-β途径（一）cAMP - 蛋白激酶Ａ途径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylate cyclase ，AC) ，cAMP ，蛋白激酶A(protein kinase A ，PKA) 1. cAMP 的合成与分解PPi ATP AC Mg2+ cAMP 5′-AMP 磷酸二酯酶H2O Mg2+ cAMP ATP AC PPi AMP PDE H2O 磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE) 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC) 2．cAMP 的作用机理PKA 的激活R 调节亚基C 催化亚基目录R R （cAMP-dependent protein kinase ，PKA ）R：调节亚基C ：催化亚基cAMP ＣＣ3．PKA 的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP 磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP PPi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2O PPi PKA 抑制物Ｉa 抑制物Ｉb ATP 磷蛋白磷酸酶PPi 肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素· 受体复合物激活Ｇ蛋白激活AC ATP cAMP PKA 目录受cAMP 调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA 序列(TGACGTCA) ，称为cAMP 应答元件(cAMP response element , CRE) 。可与cAMP 应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB) 相互作用而调节此基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用Gs AC ATP cAMP C C R R C C 蛋白磷酸化R R 2cAMP 2cAMP CREB N Pi Pi Pi 转录活化域DNA 结合域细胞膜核膜ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核Pi Pi ＣＲＥＢPi ＣＲＥＢPi ＣＲＥDNA 蛋白质组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC) 磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 甘油二脂(diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ) (1) DAG ，IP3 的生物合成和功能PIP2 PLC DAG + IP ３除PLC 能特异性地水解PIP2 生成DAG 外，还可通过下面途径生成DAG 。磷脂酰胆碱(PC) 磷脂酸(PA)+ 胆碱DAG 磷脂酶D (PLD) DAG ，IP3 的功能DAG ：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+ 协同下激活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+ 释放C1 ：富含Cys ，DAG 、TPA 结合部位C2 ：Ca2+ 结合部位调节域C3 ：ATP 结合部位C4 ：结合底物并进行磷酸化转移的场所催化域分类Ca2+ 依赖型：，，，Ca2+ 非依赖型：、、、、调节域催化域C1 C2 C3 C4 ，，C1 C3 C4 、、、C3 C4 C1 * PKC 的生理功能①调节代谢活化的PKC 引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC 对基因的早期活化和晚期活化目录* 目录* 目录第十五章Cell Communication and Signal Transduction 概述单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时细胞信息传递方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第一节信息物质Signal Molecules 化学性质* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal) 特点由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分类（二）内分泌激素又称内分泌信号(endocrine signal) 特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位：胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrine signal 特点由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作