* Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * 众多权威指南均推荐阿司匹林用于心脑血管事件的一级和二级预防。ASA 是全球范围内迄今研究最广、循证医学证据最丰富、使用范围最广的一种药物。根据一些关键性的临床试验结果，全球范围内的医疗机构均推荐在合适的患者使用ASA 预防心血管疾病。对于心血管疾病的一级预防，美国预防服务特别工作组建议对CHD（冠心病）的高危患者使用ASA 。1 英国高血压协会建议对年龄在50岁或50岁以上、患有高血压但是血压控制满意（<150/90mmHg ）、同时具有靶器官损害、糖尿病或是具有高血压病史10年发生CHD 的危险性≥5% 的患者使用ASA 治疗。ADA2 和AHA3 对于ASA 用于一、二级预防均制定了指南。1. 美国预防服务特别工作组。Ann Intern Med 2002;136:157–60. 2. 美国糖尿病协会。Diabetes Care 2002;2:S78–9. 3. Pearson TA, et al. Circulation 2002;106:388–91. * * 百服宁、必理通、泰诺、扑热息痛、醋氨酚* 安乃近;Dipyrone 热原;pyrogen * 不良反应1. 胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食抗风湿治疗：易胃溃疡、胃出血或诱发加重溃 疡发作。胃粘膜的直接刺激＋延脑催吐化学感受区：抑制胃粘摸PGs 合成：（内源性PGs 具有保护胃粘膜的作用）应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇* 2. 凝血障碍一般剂量抑制血小板聚集；长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素K 可以预防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。* 3. 水杨酸反应水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/ 日）或敏感者头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液加速排泄。* 4. 过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。5. 阿司匹林哮喘哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs 后诱发的哮喘，称‘阿司匹林哮喘’。药物抑制COX ，使PGs 合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗* 6. 瑞夷综合征（Reye’s syndrome ）病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。病毒感染时应慎用。* 禁忌证胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K 缺乏症血友病哮喘鼻息肉慢性荨麻疹* 二、苯胺类** 对乙酰氨基酚acetaminophen （扑热息痛）非那西丁的活性代谢产物较强的解热镇痛作用。抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。* * 药理作用解热、镇痛与阿司匹林相似不具有抗炎、抗风湿作用对血小板和凝血时间无明显影响* 临床应用感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒－－发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。* 不良反应治疗量、短疗程，不良反应很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死* * 三、吡唑酮类氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再单独使用保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。不良反应多且严重羟布宗：保泰松的活性代谢产物；作用、临床应用及不良反应相似* ** 四、吲哚乙酸类吲哚美辛indomethacin （消炎痛）是最强的COX 抑制剂之一；其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林；对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似还抑制磷脂酶A 和磷脂酶C ，以及抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖。* 急性风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎强直性脊柱炎癌性发热及其他不易控制的发热* 不良反应多见，发生率35%~50% ，20% 病人需停药。1. 胃肠道恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔。2. 中枢神经系统15%~25% 患者可发生头痛、眩晕；偶见精神异常等。3. 造血系统引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。4. 过敏反应常见皮疹，严重者哮喘。‘阿司匹林哮喘’者禁用。* 五、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸（mefenamic acid ，甲灭酸）氯芬那酸（chlofenamic acid ，氯灭酸）均能抑制COX ，具有解热、镇痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林与其他NSAIDs 相比，未见明显优点。* * 双氯芬酸diclofenac （双氯灭痛）解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，阿司匹林强26~50 倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为20% ，连续<1 周。* 六、芳基烷酸类布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强与阿司匹林相似: 风湿及类风湿性关节炎，一般解热镇痛。严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美 辛等其他多数NSAIDs 。少数: 过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。* 萘普生naproxen （甲氧萘丙酸）解热、镇痛和抗炎，阿司匹林的22 倍、7 倍和保泰松的11 倍；抑制血小板聚集。风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎、强直性脊柱炎疼痛、发热特点：低毒性，禁用阿司匹林过敏者胃肠道和神经系统不良反应布洛芬< 萘普生< 阿司匹林、吲哚美辛* 氟比洛芬（flurbiprofen ）抗炎> 阿司匹林的250 倍，镇痛> 阿司匹林的50 倍。抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡适于阿司匹林无效或不能耐受者。* * 吡罗昔康piroxicam 吡罗昔康是非选择性COX 抑制药。很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特点是t1/2 长（36~45h ），每日给药1 次即可* 美洛昔康meloxicam 对COX-2 具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收较慢，t1/2 约20h 。临床用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs 相似。* 塞来昔布celecoxib 尼美舒利nimesulide 高选择性COX-2 抑制药临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs ，对血小板聚集和出血时间无影响。尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。* 八、解热镇痛药复方制剂①解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。④抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞非那西丁久用可致肾乳头坏死、肾盂癌等；氨基比林和安替比林可诱发粒细胞减少；已不再单独使用，仅作为复方的一种成分。* * 第二节抗痛风药痛风体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs 慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。* * 丙磺舒probenecid 大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。* 别嘌醇allopurinol 为次黄嘌呤异构体，是目前临床上唯一 能抑制尿酸合成的药物。口服易吸收，抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。* Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * 第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs 非甾体抗炎药non-steroidal anti-inflammatory drugs ，NSAIDs 发展简史1860 年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid ）1899 年Bayer 药厂合成aspirin ，开创了NSAIDs 发展的先河20 世纪50 年代合成了吡唑酮类20 世纪60 年代合成了吲哚乙酸类20 世纪70 年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等* * 主要作用解热镇痛抗炎抗风湿广义抗炎药概念解热镇痛抗炎药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1 受体拮抗药* NSAIDs 按结构分类水杨酸类苯胺类：不具有抗炎和抗风湿吡唑酮类吲哚乙酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸苯乙酸类共同作用机制抑制环氧酶（环氧合酶, COX ）减少前列腺素（PGs ）合成* * Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme * 表18-1 环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类环氧酶(cyclooxygenase) COX-1 COX-2 亚型固有型诱生型来　源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成生理学功能保护胃粘膜细胞间信号传递调节血小板功能骨骼肌细胞生长调节外周血管阻力分娩调节肾血流量和肾功能病理学损伤早期的疼痛、风湿病炎症反应* 根据药物对COX2 的IC50 / COX1 的IC50 的比值进行分类COX 无选择性抑制药萘普生(0.6) 、氟比洛芬(1.3) 、双氯芬酸(0.7) 、萘丁美酮(1.4) COX-1 低选择性抑制药布洛芬(15) 、对乙酰氨基酚(7.5) COX-1 高选择性抑制药阿司匹林(166) 、吲哚美辛(60) 、舒林酸(100) 、吡罗昔康(250) 、托美汀(175) COX-2 选择性抑制药塞来昔布(0.003) 、罗非昔布(0.0018) 、尼美舒利( 0.007) * 药理作用与作用机制1. 解热作用下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。病理：发热激活物刺激单核－巨噬细胞产生并释放内 生致热原内生致热原：引起下丘脑PGE 合成和释放增加，（炎性CK ）升高体温定点，引起发热。NSAIDs 抑制下丘脑COX ，阻断PGE 合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。发热机体的一种防御反应诊断疾病的依据之一不宜见热就解高热消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等， 应用解热对症疗法退热小儿、年老体弱慎防虚脱。* * * 2. 镇痛作用组织损伤或炎症引起的疼痛：有效：中度镇痛，慢性钝痛；无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。致痛物：缓激肽、PGs ，引起疼痛。PGI2 和PGE2 提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。NSAIDs 抑制外周病变部位的COX ，减少PGs 合成。（包括脊髓和其他皮质下中枢）疼痛作用机制组织损伤炎症刺激致炎致