第二十九章 肾上腺皮质激素类药物 内分泌系统endocrine system 内分泌细胞除上述内分泌腺外，机体许多其他器官还存在大量散在的内分泌细胞，这些细胞分泌的多种激素样物质在调节机体生理活动中起十分重要的作用。散在于组织器官中的内分泌细胞比较广泛，如消化道粘膜、心、肾、皮肤、胎盘等部位均存在于各种各样的内分泌细胞；内分泌的细胞分泌的胃泌素、P物质、生长抑素、蛙皮素、促胰液素、胆囊收缩素、神经降压素、高血糖素、胰岛素、脑啡肽、血管活性肠肽、甲状旁腺激素、降钙素、肾素、血管紧张素、心钠素、内皮素等内分泌系统功能是机体的重要调节系统，它与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境的稳定，并影响行为和控制生殖等。内分泌细胞的分泌物称激素（hormone ）。大多数内分泌细胞分泌的激素通过血液循环作用于远处的特定细胞，少部分内分泌细胞的分泌物可直接作用于邻近的细胞，称此为旁分泌（paracrine ）。内分泌细胞分泌的激素，按其化学性质分为氨基酸衍生物、肽类和蛋白质类激素和甾体化合物两大类。每种激素作用于一定器官或器官内的某类细胞，称为激素的靶器官（target organ ）或靶细胞（target cell ）。靶细胞具有与相应激素相结合的受体，受体与相应激素结合后产生效应。含氮激素受体位于靶细胞的质膜上，而类固醇激素受体一般位于靶细胞的胞质内。 肾上腺adrenal gland 肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)- 甾体类化合物盐皮质激素—球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素—束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素—网状带分泌（雄激素；少量雌激素）化学结构及构效关系肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核C3 的酮基C4-5 的双键C17 的二碳侧链盐皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17 上有-OH ，C11 上有= O 或-OH ；C1-2 的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9 引入-F ，C16 引入-CH3 或-OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节糖皮质激素激素分泌调节反馈调节通路正反馈调节CRH ，ADH 促进垂体前叶分泌ACTH ；ACTH ，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH  垂体前叶分泌ACTH  短负反馈：ACTH 可抑制自身与CRH 的释放激素分泌的节律性Circadian rhythm 12 am 血浓度最低，8-10 am 最高应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10 倍因此给药时应在8-10 am 作用机制经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应糖皮质激素受体(GR) 由约800 个氨基酸构成其C端与GCS 结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA 结合区N 端的功能区与DNA 结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区与进入核内及形成二聚体有关作用机制阻遏：抑制转录因子如NF-kB 等，抑制COX-2, 某些细胞因子等基因表达诱导：产生特异性mRNA ，合成特殊蛋白，如cAMP 依赖激酶，脂皮素（lipocortin ）, annexin 等, 抑制PLA2 产生。非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP 产生）生理效应糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成--- 血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢保钠排钾；利尿(继发性醛固酮增多症）；低血钙（抑制钙磷在肠道和肾小管的重吸收）药理作用1.  允许作用(permissive action)  糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合作用机制抑制炎性介质的产生与释放1 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 ，导致PGs( 扩管)与LTs( 趋化)生成减少；2 抑制NO 合酶，COX-2 3 诱导血管紧张素转化酶（ACE ），降解缓激肽抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激淋巴增殖、分化GCS 抑制IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα,GM-CSF 等细胞因子的分泌，并影响其生物效应抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E- 选择素等);  从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用对炎症细胞凋亡的影响3. 免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制细胞免疫和体液免疫，T，B淋巴细胞诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原抑制核转录因子NF-KB 活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB 过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5- 羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等抗毒抗休克作用休克:休克是机体遭受强烈刺激引起的以微循环障碍为主的急性循环功能不全。根据发病原因，休克分为感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、过敏性休克等。作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无作用。5. 其他作用血液与造血系统刺激骨髓造血：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；促进血细胞从外周向淋巴组织重新分别：血液中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松三、体内过程口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2 小时起效，作用持续8 -12 小时90% 以上与血浆蛋白结合77% 与皮质激素结合球蛋白（CBG ）结合15% 与白蛋白结合主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量临床应用替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（addison’s  syndrome, 肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病脏器移植排斥反应抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素解除炎症症状及抑制疤痕形成血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用皮肤病：皮炎、湿疹等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎脑水肿急性脊髓损伤七、不良反应长期大量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进综合症（cushing’s syndrome) ；诱发或加重感染；消化系统并发症：甾体激素溃疡心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常。胎儿畸形白内障停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）八、禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。九、用法与疗程大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克一般剂量长期疗法免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等小剂量替代疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失第二节盐皮质激素醛固酮aldosterone 促进肾远曲小管和集合管对钠的主动重吸收，伴氯和水的重吸收使钾，氢的排出增加保钠排钾，水滞留拮抗剂：安体舒通临床应用慢性肾上腺皮质功能减退症addison’s disease 第三节促皮质素促皮质素(ACTH) 在下丘脑CRH 作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏由血浆电解质成分和肾素-血管紧张素系统调节低钠/高钾直接刺激醛固酮分泌低钠还作用于肾素-血管紧张素系统不良反应水钠滞留，高血压，低血钾* * 内分泌腺肾上腺皮质和髓质cortex and medulla  外内肾上腺皮质肾上腺皮质激素基本结构C17 上无-OH ，C11 上无O或有O与C18 相联皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺