第二章 药物对机体的作用- 药效学药物的基本作用药物不产生新功能药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用药物的基本作用：兴奋和抑制使原有的功能水平升高——兴奋使原有的功能水平降低——抑制药物的作用与效应(Action vs. Effect) action = how the drug works ( 初始作用) usually by enhancing or inhibiting cell function effect = consequence of drug action on body Example: 阿斯匹林药物作用的选择性Selectivity: 药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度取决于：亲和力与反应性选择性高: 作用更精确，副作用更少受体认定所需特征饱和性（数量有限）特异性（专一对象）可逆性（结合可解离、可置换）高亲和力（内源性配体生理浓度）结构专一性（对配体有高度识别力）立体选择性（构象要求严格，光学异构体差异大）区域分布性（不同组织不同区域，分布不同）亚细胞或分子特性（亚型）配体结合试验资料与药理活性相关性生物体存在内源性配体配体受体结合：化学性构象互补相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）配体-受体复合物传递信号，引起生理生化效应受体及亚型的命名已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）亚型：用字母和阿拉伯数字命名受体存在部位分类：细胞膜受体Ach 、adr 、DA 、His 、阿片、胰岛素受体等胞浆受体肾上腺皮质激素、性激素等胞核受体甲状腺素受体信号转导方式等分类离子通道关联受体G 蛋白偶联受体酪氨酸激酶活性相关受体基因调节表达受体第二信使：cAMP 、Ca2+ 、肌醇磷脂、cGMP 等亚型的分布和特殊功能一细胞多种受体一药物多受体作用突触前膜和突触后膜分布(反馈调节) 调节：与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节下调（衰减性调节、耐受）和上调（上增性调节、反跳）同种调节：配体使自身受体变化异种调节：配体对其他受体进行调节受体学说从锁钥假说发展而来占领学说药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937 ）备用受体学说亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静息受体（1950 年代）速率学说结合速率常数k1 和解离速率常数k2 间的平衡（1961 ）变构学说静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合能动受体学说受体本身的数目和亲和力也会发生变化药效学概述药物亲和力内在活性表现激动剂有强受体兴奋作用机制 为何作用、如何作用原发作用、继发效应非特异性药物作用机制与药物理化性质相关解离度、溶解度、表面张力，渗透压、脂溶性、络合作用等与药物（立体）化构关系不大特异性药物作用机制药物生物活性与化构密切相关药物作用蛋白靶点：受体、离子通道、酶、载体分子其他有：结构蛋白、细胞内蛋白、DNA 、细胞壁组分等作用举例：1. 激动或拮抗受体2. 影响递质释放或激素分泌3. 影响自身活性物质4. 影响酶活性5. 影响离子通道药物作用和信号传导内源性配体：神经递质、激素、调质、其他信使物质跨膜信息传递：配体、受体、第二信使（见表2-3 ）配体作用跨膜信息传递调节胞浆基因表达激活跨膜酪氨酸蛋白激酶门控离子通道膜受体活化经G蛋白转导信号至效应酶（信号放大作用）G蛋白的作用激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶调节离子通道激活钙和肌醇磷脂代谢激活鸟苷酸环化酶构效关系构效关系结构类似的化合物可与同一酶或受体结合产生激动作用取代基团越大内在活性越弱（激动剂>部分激动剂>拮抗剂）去甲肾上腺素对映体：S- 萘普生和R- 萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素质反应：以反应的阴性率（无）或阳性率（有）为统计量半数有效量（ED50 ）半数致死量（LD50 ）治疗指数（TI ）=LD50/ED50 安全指数=LD5/ED95 安全范围=[ （LD1-ED99 ）/ED99] ×100% 小结药物的基本作用:兴奋、抑制药动学:ADME  药效学：两重性(治疗作用+不良反应)  量效关系:剂量、效能与效价、LD50 与ED50 ，TI 作用原理：受体原理（亲和力、内在活性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）按质量作用定律，D与I竞争与R结合[RT]=[R]+[DR]+[IR] 竞争性拮抗剂与受体结合越强（亲和力越大）其拮抗能力越强，常用pA2 （拮抗参数）表示竞争性拮抗剂的作用强度（亲和力）。pA2 中的2指拮抗剂和激动剂并用时，激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2 。pA2 越大，拮抗作用越强竞争性拮抗剂使激动剂量效曲线平行右移（KD 值变化），最大效应（Emax ）不变。pA2 值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和力越强。(1) 竞争性拮抗的特点是可与R牢固结合，使能与D结合的R数量减少通过阻断受体后某一环节，使受体—效应减弱其特点为激动剂的Emax 下降：效能下降变化, 量效曲线右移激动剂的KD  不变, 亲和力不变(2) 非竞争性拮抗药药物剂量与效应关系量效关系(dose-response relationshi ）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。效能(efficacy, Emax) 当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax ，也称效能Emax 反映药物内在活性的强弱半效能浓度EC50 引起50% 最大效应的药物浓度或剂量强度or 效价( potency ) 引起一定效应的药物剂量或浓度的相对比值一般采用50% 效应量反映药物与受体的亲和力大小值小强度大评价一个药物需从效能和效价两个方面分析药物剂量与效应关系量效关系(dose-response relationshi ）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。1 剂量（DOSE ）阈剂量threshold dose ( 最小有效量minimal effective dose)  有效量effective dose  ( 常用量，治疗量therapeutic dose )  最小中毒量minimal toxic dose  致死量lethal dose 100 效应(%) 50 0 2 4  6  8  10  12 算术尺度0  3  10  30 100  对数尺度Emax KD 量反应的量效曲线量效曲线量反应（graded response ）2）质反应quantal response, all-or-none response 药理效应为全或无反应50 70  100 200 反应数(%) 100  80  60  40  20 剂量(对数尺度)  半数有效量ED50 引起50% 用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度半数致死量LD50 引起50% 动物出现死亡的剂量治疗指数=C, >B 安全范围> C, >B 100 D 有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A, >B 安全范围=B, >KD 时，[DR]/[RT]=100%, [DR]=[RT] 当[ D ] = KD 时, [DR]/[RT]=50% 亲和力当[D] = 0 时，[DR]=0 ，效应（E）为零。经推导得：[DR]  [D] [RT]  KD  + [D]  E  [DR]  [D]  Emax  [RT] KD  + [D] = =  = KD  单位为摩尔。KD 值越大，亲和力越小亲和力指数：pD2= －logKD ( 与亲和力成正比) （2）内在活性0< <1 E [DR] Emax [RT] = E 100 50 EC50 C E(%) 100 50 EC50x EC50y  EC50z C x y z a b c  药物的内在活性及其与受体的亲和力对量效关系的影响a,b,c 三药pD2 相同，但Emax 递减。反映内在活性大小x,y,z 三药Emax 相同，但pD2 递减反映亲和力大小四、作用于受体的药物分类1 、激动剂（agonist ）完全激动剂(full agonist) ：亲和力大，内在活性( )=1  pD2  部分激动剂(partial agonist) ：亲和力可能大，但内在活性低0< <1, Emax 小。单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性拮抗作用人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱1 mol/L - 1 保持张力，无( < ) 与有( < ) 沙美特罗1 mol/L -1 存在的量效曲线。为沙美特罗的效应。福莫特罗( log mol L -1 ) 100 50 0 人支气管松弛(% ）-10  -9 -8 -7 -6 -5 人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用2、拮抗剂(antagonist)  亲和力强，= 0 竞争性拮抗剂competitive antagonist 非竞争性拮抗剂noncompetitive antagonist  竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体，该结合效应为可逆的。非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体，但结合为不可逆的。或不与激动剂结合同一受体，但影响激动剂与受体结合后的效应* * * * *  * 作用0  无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量* * *