第三十章 性激素类药与避孕药 性激素（sex hormones ）雌激素孕激素雄激素临床多用人工合成品及其结构改造物。激素分泌调节一、雌激素类药雌激素（estrogens ）雌二醇（estradiol ）卵巢分泌，主要，强雌酮（estrone ）雌三醇（estriol ）天然雌激素口服效价很低，需注射给药。临床常用雌二醇衍生物，具有可口服或长效的特点，炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等。非甾体化合物：己烯雌酚、己烷雌酚。氯烯雌醚结构简单，与雌二醇立体结构相似，有很强的生物活性药动学与性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG) 特异结合肝内代谢为雌酮和雌三醇，代谢产物以葡萄糖醛酸或硫酸酯形式从尿排出口服效果好，维持时间长的衍生物：乙炔衍生物；酯化雌激素；己烯雌酚等。与靶细胞核内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列——雌激素反应元件（hormone response elements ）相互作用，产生基因组效应：基因转录或抑制特定基因转录。1．补充女性激素分泌不足卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。功能性子宫出血：促进子宫内膜增生，修复出血创面2 ．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH 、FSH 和LH 分泌，减轻症状。3 ．避孕大剂量雌激素可抑制FSH 分泌。4 ．乳腺癌（特殊！）大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。不良反应厌食，恶心，宜从小剂量开始长期大量引起子宫内膜过度增生，引起出血增加子宫癌发生率水钠儲留，高血压禁用于其它肿瘤肝功能不良二、抗雌激素类药（SERMS) 他莫昔芬（tamoxifen) 为雌二醇竞争性拮抗剂，多用于绝经期后呈进行性发展的乳癌的治疗。雷洛昔芬（raloxifene ）为选择性雌激素受体调制剂，主要用于抗骨质疏松。氯米芬（clomifene ，克罗米酚）在下丘脑水平竞争雌激素与受体的结合，阻止正常的负反馈调制，促进GnRH 和垂体前叶促性腺激素分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵。可用于不孕、闭经和功能性子宫出血等三、孕激素类药 孕激素类（progestins ）黄体酮（孕酮，progesterone ），体内含量极少，怀孕3-4 个月后黄体萎缩，改由胎盘分泌临床多用其人工合成品。1 ．17α- 羟孕酮类由黄体酮衍生而来，活性谱与黄体酮相似，如甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮和己酸羟孕酮等。2 ．19- 去甲睾丸酮类由炔孕酮衍生而来，如炔诺酮、炔诺孕酮、醋炔诺酮、双醋炔诺醇等。这类药除有孕激素作用外，都还具有轻微雄激素样作用。作用机制同雌激素。1 ．生殖系统主要为助孕、安胎作用。月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2 ．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。主要用于避孕、绝经期后替代治疗。1 ．先兆性及习惯性流产安胎2 ．功能性子宫出血治疗因孕激素不足，子宫内膜发育不良而致的不规则剥脱，促进子宫内膜由增殖期转为分泌期。3 ．闭经的诊断与治疗孕激素被用于诊断雌激素分泌和了解子宫内膜对激素的反应性。给闭经妇女应用孕激素5～7天后，如果子宫内膜对内源性雌激素有反应，则发生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于诊断和治疗闭经。四、雄激素类药雄激素（androgens ）睾酮（testosterone ），主要由睾丸间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少量分泌。天然雄激素以睾酮的活性最强，已能人工合成。临床应用的系人工合成的睾酮及其衍生物如甲睾酮、丙酸睾酮及苯乙酸睾酮等。经甾体5α- 还原酶作用，转变成活性更强的二氢睾酮。1 ．促进和维持性征，维持男性生殖器官的功能，促进精子的生成。提高性欲。青春期前给予男性，不能达到预期身高，致长骨骺过早闭合。给青春期女性可引起男性化。2 ．促进蛋白质合成代谢（同化作用），增加肌肉力量，同时减少蛋白质的分解，减少尿素的生成，造成正氮平衡。伴有水、盐潴留。皮肤变厚、变黑。1．补充不足睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。2 ．功能性子宫出血主要通过抗雌激素作用，使子宫平滑肌及血管收缩和内膜萎缩而起止血作用，用于更年期尤为合适。临床应用三合激素（己烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮的混合物）注射，一般可以止血，停药后可出现撤退性出血。3 ．绝经期综合征及子宫肌瘤抗雌激素作用。4 ．迁移性乳腺癌和卵巢癌可暂时缓解症状。①可能与其抗雌激素作用有关；②也可能通过反馈性抑制垂体前叶促性腺激素分泌，从而使卵巢分泌雌激素减少。5 ．用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等。1．女性病人久用可致痤疮、多毛、声音变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。可使男性性欲亢进，但久用可致睾丸萎缩，精子生成受抑。2 ．17α位有烷基取代者易引起黄疸，应用中若发现黄疸或肝功能异常，则应停药。3 ．孕妇及前列腺癌患者禁用。因有水钠潴留作用，故对肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭者慎用。五、同化激素将睾酮进行结构改造，使其雄性激素活性大大减弱而蛋白质同化作用保留或增强，即为同化激素（anabolic steroids ），主要有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、美雄酮、司坦唑醇和羟甲烯龙等用于：蛋白质吸收和合成不足，或分解亢进、损失过多的慢性衰弱和消耗性疾病病人，如营养不良、贫血、再生障碍性贫血、严重烧伤、肿瘤化疗期、手术后恢复期、骨折不易愈合、老年性骨质疏松等。注意事项服用时应增加食用蛋白质。长期使用，也能产生雄激素样的不良反应，女性病人可出现轻微男性化现象，并可引起水钠潴留。有时可引起肝内毛细胆管胆汁淤积而致黄疸。禁忌肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌患者禁用。Doping Currently, tetrahydrogestrinone (THG) and modafinil are causing controversy throughout the sporting world Modafinil, and its chemical predecessor Adrafinil, were developed by Lafon Laboratories - a French company acquired by Cephalon in 2001, is approved by the FDA for the treatment of narcolepsy. Modafinil is the primary metabolite of adrafinil and while their activity is similar, adrafinil requires a higher-dose to achieve equipotent effects. 第二节避孕药计划生育是我国的一项基本国策。药物避孕是控制生育的主要方法之一。目前常用的避孕药（contraceptives ）大多为雌激素和孕激素的复合制剂。生殖过程包括卵子和精子的形成和成熟排卵、受精着床胚胎发育阻断其任何一个阶段都可以达到避孕和终止妊娠的目的。但到目前为止，仍以女用避孕药为安全、有效。一、女用避孕药1．抑制排卵主要利用负反馈作用，抑制下丘脑分泌GnRH ，使FSH 和LH 减少。FSH 的缺乏可使卵泡不能发育和成熟，LH 的减少又使排卵前必需的LH 的突发性分泌不能形成，从而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的复方制剂，主要靠此机制。代表制剂有口服避孕片0号、1号、2号、复方己酸孕酮注射液等。此类制剂避孕效果可达99% 以上。2 ．改变宫颈粘液性质孕激素可使宫颈的粘液成分改变，使之变粘，量亦减少，从而起到阻止精子进入宫腔，不利于精子存活的作用。单用低剂量孕激素避孕，主要发挥此作用机制，但避孕效果较差。3．改变子宫内膜结构，使之不利于受精卵着床抗着床避孕药（探亲避孕药）主要可干扰子宫内膜的正常发育转化，使腺体提早分泌和衰竭，内膜变薄、萎缩退化，不利于受精卵着床。属这类的药物有双炔失碳酯、大剂量孕激素类如炔诺酮、甲地孕酮、醋炔醚等。这类药在月经周期任一时期服用，都可影响受精卵着床。4 ．改变输卵管功能雌激素有增强输卵管节律性收缩的作用，孕激素则相反。避孕药改变了正常月经周期内的雌激素和孕激素的水平，从而影响了输卵管的正常收缩，使受精卵运行速度改变，不能按时达子宫而难以植入受孕。不良反应类早孕反应子宫不规则出血凝血功能异常其他：黄褐斑等肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮、利福平等可加速甾体避孕药的代谢；长期口服广谱抗生素可因肠道菌丛减少而抑制肠道中雌激素结合物水解，妨碍雌激素在肠道重吸收和肠肝循环，使其血药浓度下降。雌激素降低双香豆素的抗凝作用；可使三环类抗抑郁药代谢减慢。常用制剂短效口服：避孕药0，1，2号，月经周期第五日开始，每天一片长效口服：炔雌醚与不同孕激素组成，每月一次长效注射避孕药探亲避孕药：孕激素抑制着床埋植剂多相制剂：符合人体内源性激素变化规律，临床效果更好二、抗早期及中期妊娠药1．米非司酮mifepristone (RU486) 竞争性孕酮受体拮抗剂，拮抗孕酮维持妊娠的作用。引起子宫蜕膜破坏（尤其是蜕膜的血管内皮细胞）。这使得胚泡脱落，进而绒毛膜促性腺激素产生减少。在此基础上，黄体分泌孕酮减少，加快蜕膜破坏。孕酮水平降低及受体阻断增加子宫前列腺素产生，使子宫内膜对前列腺素的收缩作用敏感，并使子宫收缩同步化。软化和扩张子宫颈。最终促使胚胎排出。阻断排卵，着床，延缓子宫内膜发育，用于事后紧急避孕奥那司酮（onapristone ），孕酮拮抗剂。不良反应阴道出血8-17 天恶心，呕吐，头晕，子宫痉挛，腹痛2．前列腺素类收缩子宫平滑肌和扩宫颈用于抗早孕、扩宫颈和中期引产等。现多用人工合成PG 衍生物，性质稳定、对子宫肌选择性强，不良反应小常用的有硫前列酮、吉美前列素、甲烯前列素和米索前列醇等。米索前列醇用量小，可口服，胃肠不良反应少、程度轻，更受使用者欢迎。作用：增加蛋白合成，促进肌肉发育，增加食欲，带来舒适感。此类药物属体育竞赛禁用品。配合加强训练，短时间应用睾酮（每周600mg ，6倍于常规治疗量）可增加无脂肪肌肉重量和体积。由于实际应用时往往高出治疗量20 倍以上，会发生一系列不良反应：男性睾丸萎缩、不育、男子女性型乳房；女性排卵抑制、多毛、声音变粗、脱发、痤疮。还有好斗行为和精神的改变。两性都增加冠心病发生的危险，可能会发生猝死。【避孕机制】【药物相互作用】* * 下丘脑GnRH 垂体前叶FSH LH 刺激卵泡发育; 分