出血热病毒第四军医大学徐志凯教授* 出血热（Hemorrhagic fever ）是一组疾病，或一组综合征的统称。共同特征：“3H”症状 1. 发热（hyperpyrexia ） 2. 出血（hemorrhage ） 3. 低血压（hypotension ）休克及不同脏器的损害。* 引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同的病毒科，我国已发现的主要有：汉坦病毒、登革病毒及克里米亚－刚果出血热病毒。汉坦病毒汉坦病毒（Hantavirus) 的型别汉滩病毒（Hantaan virus ）HFRS  汉城病毒（Seoul virus ）HFRS  多布拉伐- 贝尔格莱德病毒HFRS （Dobrava-Belgrade virus ）普马拉病毒（Puumala virus ）HFRS  泰国病毒（Thailand virus ）HFRS  希望山病毒（Prospect virus ）？索塔帕拉雅病毒（Thottapalaym virus ）？辛诺柏病毒（Sin Nombre virus ）HPS 汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：* 肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS）以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主 要特征。* 汉坦病毒肺综合征 （Hantavirus pulmonary syndrome，HPS） 以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、衰竭为主要特征。中国是世界上HFRS 疫情最严重的国家1. 流行范围广：除青海和新疆外，其余各省、市、自治区均有病例报告。一、生物学性状1. 汉坦病毒的形态学特征L ：约6.3~6.5 kb ，编码RNA 聚合酶，与病毒的复制、转录有关* 囊膜糖蛋白G1 和G2 ：分别为70 kD 和55 kD 。有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。* 核蛋白：50 kD 。含量高，免疫原性强。氨基 端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白的立体构象和抗原活性有重要作用；既有T 细胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机体体液免疫和细胞免疫应答。2. 培养特性及实验动物* 多种细胞敏感，一般不出现细胞病变，需用免疫学方法检测证实。* 易感动物有多种（主要为啮齿动物），但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致死外，其余均无明显症状。3. 抵抗力* 对酸（pH 3 ）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。* 不耐热，56 ～60℃30 分钟可灭活病毒。* 紫外线照射（50 cm 、1 小时）可灭活病毒。二、流行病学特征1. 传染源和宿主动物* 多宿主性，主要为啮齿动物。姬鼠属、家鼠属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。* 我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠；主要存在着姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）疫区和混合型疫区。2. 传播途径尚未完全确定* 动物源性传播：呼吸道消化道破损皮肤* 垂直（胎盘）传播* 虫媒（螨）传播？3. 流行季节四季均可发生，有明显的季节性流行高峰* 姬鼠型疫区：11 ～12 月、6 ～7 月* 家鼠型疫区：3 ～5 月份* 混合型疫区：冬、春季均可出现流行高峰汉坦病毒循环——鼠间存在着病毒的自然循环，人作为易感宿主偶然进入这个循环就会感染。三大主症* 发热* 出血* 肾脏损害2 ）免疫病理损伤（发病与机体免疫应答密切相关）* Ⅰ型变态反应——早期IgE 和组胺↑，嗜碱性粒细胞脱颗粒试验阳性* Ⅲ型变态反应——早期特异性抗体↑，免疫复合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、血小板、肾小球、肾小管基底膜等，补体被激活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。1 ）人群易感性* 普遍易感；* 多呈隐性感染；* 患者以青壮年为主。2 ）免疫特点* 感染后免疫应答出现早、强；* 以体液免疫（中和抗体）为主；* 细胞免疫（包括细胞因子）起重要作用；* 病后免疫力持久；* 强烈免疫应答也参与致病。四、微生物学检查法* 常规检查：白细胞、血小板、尿常规* 血清学检查：IFA 、ELISA 检测IgM 、IgG * 病毒学检查：病毒分离1. 预防* 灭鼠、防鼠，灭虫、消毒和个人防护措施* 疫苗：纯化乳鼠脑灭活疫苗（汉滩型）、细胞培养灭活单价疫苗（汉滩型、汉城型）和双价疫苗（汉滩型和汉城型）。疫苗接种人体后均可刺激产生特异性抗体，大规模接种观察表明对预防HFRS 有较好效果。2. 治疗* 以“液体疗法”为主的综合对症治疗措施* “抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体”已完成三期临床试验，结果表明安全有效思考题1. 汉坦病毒的主要生物学特性是什么？2. 肾综合征出血热的流行有哪些特点？3. 肾综合征出血热的血清学诊断方法有哪些？各有何主要用途？五、防治原则*  第31 章第一节* 汉坦病毒于1978 年由韩国学者李镐汪等从疫区黑线姬鼠肺组织中分离出，分类：单分子负链RNA 病毒目（Mononegavira de）布尼亚病毒科（Bunyaviridae）汉坦病毒属（Hantavirus）* 病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒（Hantaan virus ），为避免区分属及型的名称时发生混乱，故在译名用字上加以区别。* 传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播* 多为野外感染，主要危害青壮年* 缺乏特异有效的治疗药物2. 发病人数多：10 万人左右/ 年；占全球总病例数80% 以上。3. 病死率较高：5%~10% 。病毒体呈圆形或卵圆形，直径90 ～110nm ，有囊膜，囊膜上有突起。病毒核酸为单股负链RNA ，分L 、M 、S 三个片段。病毒具有四种结构蛋白，即核蛋白N 、糖蛋白G1 、G2 和RNA 依赖RNA 聚合酶（RdRp ）汉坦病毒颗粒模型M ：约3.6~3.7 kb ，编码囊膜糖蛋白G1 、G2 S ：约1.6~2.0 kb ，编码核蛋白汉坦病毒的主要动物宿主和传染源——黑线姬鼠中国HFRS 宿主动物汉坦病毒型别的分布中国HFRS 患者血清汉坦病毒型别的分布三、致病性与免疫性五期经过* 发热期* 低血压期* 少尿期* 多尿期* 恢复期1. 临床表现：潜伏期短，起病急，发病快HFRS 的部分临床表现: A: 结膜充血；B: 牙龈出血；C: 皮下出血；D: 皮肤淤斑。2. 发病机理1 ）汉坦病毒直接作用靶细胞：血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、肝细胞、神经细胞、单核细胞3. 免疫性*