胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药2009/3 胆碱受体激动药受体亚型选择性: M 、N 胆碱受体激动药M 胆碱受体激动药有临床用途N 胆碱受体激动药作用机制: 直接作用拟胆碱药: 激动胆碱受体间接作用拟胆碱药: 抑制胆碱酯酶活性M 、N 受体: 乙酰胆碱(ACh) 神经递质不稳定不易透过血脑屏障选择性低作用广泛副作用多季铵基团和酯基团:关键药理作用M 样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋减少消耗\ 贮存资源N 样作用N1 受体：全部自主神经节兴奋N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩中枢作用: 无(学习记忆| 镇静全麻) 氨甲酰胆碱M 受体: 毛果芸香碱叔胺化合物工合成水溶液稳定激动M 胆碱受体眼及腺体作用强心血管系统作用弱药理作用: 眼缩瞳调节痉挛降低眼内压药理作用腺体: 分泌增加汗腺和唾液腺最为明显促进胃肠道粘液腺及胰腺的分泌平滑肌: 收缩消化道平滑肌: 收缩力和张力增加( 痉挛) 呼吸道平滑肌: 使气管收缩子宫、膀胱、胆囊等临床应用眼科: 迅速，维持时间中等青光眼开角型/ 闭角型前房角间隙扩大，房水回流通畅缩瞳对抗扩瞳药的作用防止炎症时虹膜与晶状体粘连氨甲酰甲胆碱N 受体激动药烟碱（剧毒）N1 和N2 受体中枢神经系统作用广泛无临床应用价值山梗菜碱弱于烟碱兴奋呼吸胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶真性胆碱酯酶特异性胆碱酯酶突触后膜红细胞和肌组织水解ACh 快丁酰胆碱酯酶假性胆碱酯酶非特异性胆碱酯酶胶质细胞、血浆及肝脏水解苯甲酰胆碱水解丁酰胆碱胆碱酯酶抑制剂酯类与胆碱酯酶亲和分解慢或不易分解可逆性: 有开发及临床使用新斯的明/毒扁豆碱/吡斯的明/依酚氯铵/安贝氯铵/加兰他敏/他克林/多奈哌齐等难逆性：毒/无临床价值新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂口服吸收少而不规则起效快（po 30min；iv 5-15min）维持1-3 h 不易通过血脑屏障部分经酯酶水解部分以原形经肾排泄新斯的明：作用与机制ACh 积聚胆碱酯酶长时间受抑制与骨骼肌运动终板上N2 受体结合骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制新斯的明：临床应用重症肌无力胆碱受体受损骨骼肌进行性无力口服( po)；静注( iv)；皮下注射( sc) 胆碱能危象手术后腹气胀及尿潴留阵发性室上性心动过速肌松药的解毒青光眼和青少年假性近视新斯的明：不良反应治疗量：副作用小胆碱能神经过度兴奋症状恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞毒扁豆碱叔胺类生物碱水溶液不稳定易被粘膜吸收，易通过血脑屏障选择性很低，毒性大中枢小剂量兴奋、大剂量抑制中毒时可引起呼吸麻痹而死亡青光眼（强而持久）中枢胆碱阻断药中毒其他吡斯的明依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏作用、用途类似他克林多奈哌齐可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷脂溶性高可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收分布全身（肝脏含量最高）迅速转化（氧化或水解）肾脏排出中毒程度：剂量、脂溶性、AChE 复合物稳定性、酶老化速度中毒症状M 样作用眼、腺体、平滑肌、气管等N 样作用肌肉、交感神经中枢神经系统症状不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢死亡主因：呼吸中枢麻痹中毒处理：急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药慢性中毒：长期接触引起头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小多发性神经炎、肌肉瘫痪胆碱酯酶活力显著而持久的下降缺乏有效的治疗措施胆碱酯酶复活剂碘解磷定溶解度小溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏久放可释出碘刺激性大，必须静脉注射。主要在肝中代谢肾脏排出静注时血浆t1/2＜1h 6 h 内约80%排出碘解磷定与有机磷酸酯类的化学结构和胆碱酯酶被抑制的时间长短有关内吸磷、马拉硫磷及对硫磷：疗效较好敌百虫、敌敌畏：较差乐果：疗效最差酶的老化速度N 兴奋中枢M 兴奋氯磷定溶解度大溶液稳定，无刺激性可肌注或静注肌注疗效与静注相似可代替碘解磷定Dept Phamacol, Fudan Dept Pharmacol M 、N 受体均有作用1 稳定, 不易被破坏2 作用比ACh 持久3 对胃肠道与泌尿道的平滑肌选择性略高兴奋作用较强用于术后腹气胀、尿潴留青光眼外，已基本不用4 仅作用于M 受体1 稳定, 不易被破坏2 高胃肠道及膀胱平滑肌选择性3 术后腹气胀与尿潴留4 强度减弱间接Dept Phamacol, Fudan