二、体温升高第二节发热的原因和机制一、发热激活物(pyrogenic activator) 凡能刺激机体产生致热性细胞因子的物质都称为发热激活物。1. 微生物及其产物人类面临的主要发热激活物，包括：革兰氏阴性菌：革兰氏阳性菌：病毒：其它：2. 非微生物发热激活物：抗原—抗体复合物：非传染性致炎刺激物：致热性类固醇：二、内生致热原(endogenouspyrogen,EP) 是指在发热激活物作用下，免疫细胞合成分泌的作用于体温中枢引起发热的细胞因子。四种细胞因子被基本确认为内生性致热原，与人类的发热性疾病相关。TNF-α、βIL-1  IL-6 干扰素（IFN) 三、EP 升高体温中枢“调定点”的机制1.EP 信号进入体温中枢的途径血循环中的EPs 都是一些大分子蛋白不易透过血脑屏。(1) 通过下丘脑终板血管器(OVLT) ：(2) 通过迷走神经：(3) 经血脑屏障直接进入CNS ：3. 体温的负反馈调节热限(febrile ceiling) ：发热(非过热)时的体温很少超过41℃，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围以下的现象称为热限。体温的负反馈调节可能是其基本机制。二、高温持续期三、体温下降期热型：稽留热弛张热间歇热不规则热波浪热第四节发热时功能和代谢变化一、免疫系统内生性致热原本身即是一些免疫调控因子IL-1 IL-6 IFN TNF 发热时免疫系统的功能增强。持续高热，免疫网络平衡关系紊乱。二、消化系统交感神经兴奋：消化液分泌减少、胃肠蠕动减慢，导致食物在胃肠道停滞、消化不良，腹胀、便秘，食欲不振、厌食、恶心；唾液分泌减少，口干、口腔异味EPs→下丘脑PGs →中枢直接引起厌食、恶心的感受5—羟色胺(5-HT) →恶心三、循环系统1. 心率增加：体温升高1℃，心率平均增加18 次／分。伤寒例外。致热性细胞因子致交感一肾上腺髓质系统兴奋所致；体温升高本身也可使窦房结的兴奋性升高，促进心率加快，2. 心输出量增加：利于供氧和代谢底物。但负荷加重，成为心力衰竭的诱因，特别是有些发热激活物(如内毒素)、EPs( 如TNF) 损害心肌血管。 四、代谢变化体温升高1℃，基础代谢率约升高13 ％致热性细胞因子的直接作用：特别是TNFa 和IL-1 ，它们可直接刺激外周组织引起明显的分解代谢过旺。体温升高本身也使代谢率升高。组织的明显消耗，肌肉消瘦与负氮平衡。相对缺氧，血乳酸升高。发热时水的蒸发量明显加大，注意补充，以免引起脱水。第五节防治的病理生理学基础一、发热的生物学意义发热有利有弊。1. 有利方面：一定程度的发热有利于机体抵抗感染、清除对机体有害的致病因素。2. 有害方面：包括体温升高本身的危害，以及发热激活物、内生性致热原和发热性中枢介质的不利作用，两者之间很难截然分开。 二、发热治疗的病理生理学基础1. 治疗原发病2. 一般性发热的处理。3. 必须及时解热的病例⑴高热病例（〉40℃）⑵心脏病患者⑶妊娠期妇女4. 解热措施⑴药物解热⑵物理降温* 发热- + 调定点体温调节中枢产热过程散热过程温度感受器体核温度干扰体温体温调定点理论：一、正常的体温调节物种进化——变温动物（爬行类如蜥蜴）----- 鸭嘴兽------ 恒温动物（大多哺乳类）。温度敏感神经元：冷敏神经元和热敏神经元下丘脑，感受血温温度感受器：冷感受器和热感受器皮肤温度信息的感受和传递体温调节中枢效应器下丘脑前部（POAH ），脑干，脊髓体温调定点产热效应器：肝脏和骨骼肌基础产热，调节产热（寒战）散热效应器：皮肤、肺和排泄物方式；辐射、传导、对流蒸发和出汗感受机体和环境温度变化温度信息整合维持体温实际上是体温调节中枢对流经该处的血温摆动及外周感受器传来的温度信息进行整合后，根据调定点的标准，调节产热和散热过程，使二者在调定点范围内保持相对平衡的结果体温调节过程生理性体温升高病理性体温升高发热过热体温升高---- 调节性体温升高调定点上移---- 被动性体温升高调定点未变过热(hyperthermia) 见于过度产热：癫痫抽搐，甲亢。散热障碍：如先天性汗腺缺陷症，中暑。调节中枢障碍：如下丘脑的损伤、出血、炎症等。剧烈运动：体温可升至38℃甚至更高。月经前期、妊娠期的体温轻度上升：自动恢复，无需治疗。发热的概念及特点发热（fever ）:是指在致热源的作用下，体温调节中枢的温度调定点上移，通过产热大于散热，将体温调节到正常值0.5 度以上的一种病理过程。三个基本特点：致热源作用体温调节无障碍调节性产热过多，而散热减少调定点上移调定点正常体温曲线生理性体温升高过热发热发热激活物细胞EP 体温中枢调定点↑皮肤血管收缩骨骼肌紧张散热↓产热↑体温↑其它细胞内分泌免疫等许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿、皮肌炎等，循环中持续存在的抗原—抗体复合物可能是其主要的发热激活物。敏感家兔正常家兔BSA 不发热发热BSA 血清心肌梗死、脾梗死、肺梗死：发热激活物的性质尚不清。尿酸盐结晶硅酸盐结晶直接刺激被吞噬时激活二氧化钍胶体致热细胞因子单核吞噬细胞致病病毒多数为包膜病毒包膜中的脂蛋白。血凝素：流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、出血热病毒等。本胆烷醇酮：可能与某些不明原因的周期性发热有关，但其与人类发热性疾病的确切关系尚未最终确立。革兰阴性菌致热主成分：LPS ，亦称内毒素由O—抗原多糖侧链核心多糖脂质A：致热、毒性。种属差异。耐热性强：160℃干热2h 存在极广①外毒素：TSST-1 ：葡萄球菌肠毒素：猩红热毒素：SPE~A 、B、C ②肽聚糖：胞壁骨架在激活炎症反应上有LPS 相似的性质，亦具致热性。LPS ：立克次体、衣原体、钩端螺旋体等致病微生物的胞壁中亦含有LPS 不明者：体内繁殖，相应抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应。单核—巨噬细胞内皮细胞成纤维细胞淋巴细胞星形胶质细胞某些肿瘤细胞角质形成细胞嗜中性核细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞树突胶质细胞NK 细胞白细胞上移体温调定点内毒素致热和肿瘤发热主要EP 。TNF 称为恶液质素：增强分解代谢、引起负氮平衡；急性期反应物的诱导刺激淋巴细胞的活化，增殖增强吞噬细胞杀菌功能病毒发热的重要EP 抗病毒增强TNF 的作用增强NK 细胞活性急性期反应物的诱导B 淋巴细胞的增殖和分化、IgG 的合成，细胞毒T—淋巴细胞(CTL) 的诱导发热激活物细胞EP 体温中枢调定点↑皮肤血管收缩骨骼肌紧张散热↓产热↑体温↑其它细胞内分泌免疫等2 、发热的发生机制及基本环节发热激活物或外致热原产EP 细胞EPS 体温调节中枢PGE,CRH,NO cAMP ，Na+/Ca2+ AVP, a-MSH Lipocortin-1 调定点上移骨骼肌紧张皮肤血管收缩产热增加散热减少体温升高（发热）POAH 温度敏感神经元CRH PVN 小细胞神经元PGE2 小胶质细胞巨噬细胞COX PVN 大细胞神经元AVP αMSH GC 炎细胞ACTH IL-1αTNFαIL-1βIL-6 肾上腺OVLT 具极强的解热作用，其解热作用比醋氨酚(扑热息痛)大25000 倍。精氨酸加压素（AVP) ：由视上核、室旁核的大细胞神经元合成。在下丘脑腹隔区的神经纤维和神经终端中都证实有AVP 的存在，参与抗发热。脂皮质蛋白-1 第三节时期、热型及其热代谢特点I、体温上升期II 、高峰期III 、退热期37 度I II III 产热大于散热产热-散热平衡散热大于产热一、体温上升期下丘脑的冲动交感神经竖毛肌收缩皮肤血流减少皮肤苍白冷感受器冷感反射网状脊髓束红核脊髓束运动神经骨骼肌寒战鸡　皮棕色脂肪组织产热代谢率增高EPS 散热减少体温升高产热增加棕色脂肪组织：富含解偶联蛋白—1 。新生儿和冬眠动物有较多的棕色脂肪组织，而成年人很少。新生儿发热时没有明显的寒战反应，产热增加主要来源于棕色脂肪组织的氧化。代谢率升高：大约为体温上升lC ，代谢率升高13 ％。此外，内生性致热原如TNFa 、IL-1 等直接作用于外周组织，可使代谢率升高寒战：使产热量迅速增加4～5倍，此期主要来源。当体温上升到与新的调定点水平相适应的高度后，就波动于该高度附近，是为高温持续期。产热=散热此期产热的增加主要来源于升高的代谢率；发热感：血温升高→使皮肤温度升高→刺激温觉感受器。“调定点”恢复到正常散热>产热血温仍偏高出汗 波浪热（周期热）：数天内逐渐上升至高峰，然后逐渐下降至正常或微热状态，数天后又复发，呈波浪状，可见于布鲁菌病、回归热、鼠咬热等。不规则热：发热持续时间不定，热型变化不规则，系统性戏斑狼疮。间歇热：体温突然上升达39℃以上，数小时合又下降到正常，一天或数天后又再次升高，如此反复发作。间日疟、三日疟。弛张热：高热在24 小时体温波动大于1℃，可达2℃或更多，化脓性炎症、败血症等稽留热：高热39~40℃, 持续于高水平，24 小时内体温波动不超过1℃。缓发缓退骤发骤退大叶性肺炎伤寒“淋巴细胞活化因子”，可刺激T、B淋巴细胞的增殖和分化，增强吞噬细胞的杀菌活性。“B 细胞分化因子”促进B细胞的分化促进肝细胞产生急性期蛋白诱导细胞毒淋巴细胞(CTL) 的生成抗病毒体液因子，除抗病毒外，还增强天然杀伤细胞(NK) 与吞噬细胞的活性；具抗肿瘤活性，增强吞噬细胞的杀菌活性，促进B淋巴细胞的分化，并诱导其它细胞因子的生成。*