应激病理生理学教研室第一节概述一、应激的概念及分类二、应激原一、应激的概念应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应及其所引起相应靶器官功能代谢变化为主的全身性非特异性防御性反应.  能引起应激反应的刺激因素称为应激原(stressor) 。应激的分类二、应激原外环境因素：热、冷、低氧、病原微生物等。内环境因素：自稳态失失衡，如酸碱失衡、水电失衡等。心理、社会因素：紧张、离婚、愤怒、焦虑、恐惧等。第二节应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应蓝斑—交感—肾上腺髓质系统5. 防御代偿意义(1) 对心血管的兴奋作用：(2) 对呼吸的影响：支气管扩张，肺泡通气增加。(3) 对代谢的影响：胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加，(4) 对其它激素分泌的影响：ACTH 、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌，广泛动员。6. 对机体的不利影响(1) 腹腔内脏血管的持续收缩，胃肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。(2) 高血压的重要机制之一。(3) 血小板数目增多及粘附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液粘滞度，促进血栓形成。(4) 心肌耗氧量增加，导致心肌相对缺血。 第二节应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应下丘脑-垂体—肾上腺皮质4. 防御代偿意义①促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备。②保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。③维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。④稳定细胞膜及溶酶体膜。⑤具有强大的抗炎作用。 5. 对机体的不利影响(1) 免疫反应受抑(2) 生长发育迟缓(3) 性腺轴受抑(4) 甲状腺受抑(5) 行为改变 (三)其它激素应激时会导致多方面的神经内分泌变化。升高的有：β—内啡肽，ADH ，醛固酮，胰高血糖素，催乳素等；降低的有：胰岛素，TRH ，TSH ，T4 ，T3 ，GnRH ，LH ，及FSH 等；急性增多，慢性减少：生长激素。第二节应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应(四)全身适应综合征Selye ，全身适应综合征(GAS) 。GAS 可分为三个时期：1. 警觉期2. 抵抗期3. 衰竭期第二节应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应全身适应综合征二、急性期反应二、急性期反应急性期反应，这些蛋白质被称为急性期蛋白（APP) ；APP 主要由肝脏产生，单核-巨噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量。关于应激时APP 产生的机制APP 生物学功能：1. 抑制蛋白酶活化:  2. 清除异物和坏死组织3. 抑制自由基产生4. 其它作用第三节应激的细胞反应特异性的细胞反应非特异性的细胞反应热休克反应(HSR) 热休克蛋白(HSP) 。HSP 又称为应激蛋白(SP) 。HSP 的基因表达热休克因子(heat shock factor ，HSF) 热休克元件(heat shock element ，HSE) ：HSP 基因5’端的诱导型启动子几乎所有HSP 基因5’端的启动子区，都含有HSE 。HSP 是一个具有多个成员的大家族根据其分子量的大小可将其分为HSP110 、HSP90 、HSP70 、HSP60 、HSP40 、小分子HSP 、HSP10 、泛素等多个亚家族，每个亚家族可含有1个或多个成员。HSF1 HSP 具有下述显著生物学特点：1. 诱导的非特异性2. 存在的广泛性。3. 结构的保守性上述特点表明，HSP 是在长期生物进化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。HSP 的主要生物学功能分子伴娘，分子伴侣(Molecular chaperone) 折叠(folding) 移位(translocation) 复性(renaturation) 降解(degradation) ：泛素化(ubiquitin) HSP70 热休克转录因子与DNA 的结合HSP47 的作用第四节应激时机体代谢功能变化一、代谢变化二、功能变化一、代谢变化二、功能变化1.CNS 2. 心血管系统3. 消化系统4. 免疫系统5. 血液系统6. 泌尿生殖系统第五节应激与疾病由应激所直接引起的疾病称为应激性疾病以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为应激相关疾病。一、应激与躯体疾病二、应激与心理精神障碍一、应激与躯体疾病应激性溃疡应激与心脑血管疾病高血压动脉粥样硬化心肌梗死与猝死应激与其它躯体疾病免疫和风湿性疾病老年性痴呆( 一)应激性溃疡应激性溃疡是应激时出现的一种胃十二脂肠粘膜的急性损伤，主要由于应激时粘膜缺血、糖皮质激素增多以及酸中毒等的作用，引起粘膜屏障的结构与功能破坏损害，出现胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡、出血等临床表现。  ( 一)应激性溃疡( 一)应激性溃疡(二)应激与心、脑血管疾病(三)应激与其它躯体疾病1. 免疫和风湿性疾病(三)应激与其它躯体疾病1. 免疫和风湿性疾病2. 老年性痴呆二、应激与心理、精神障碍应激除了引起躯体疾病之外，还与许多功能性精神疾患的发病有关。某些应激原(特别是社会心理应激原)能直接导致精神疾患，或加重病情和加速病程发展。应激所致的心理、精神障碍与边缘系统(如扣带皮质、海马、杏仁复合体)及下丘脑等部位关系密切。第六节应激的生物学意义及临床处理原则一、应激的生物学意义利用HSP 这一细胞内在的抗损伤机制来保护细胞预适应：缺血预适应，缺氧预适应，高原预适应，药理学预适应启动机体的内源性保护机制。二、病理性应激的临床处理原则1. 排除应激原2. 糖皮质激素的应用3. 补充营养4. 综合治疗 应激原下丘脑-垂体-肾上腺皮质蓝斑-交感-肾上腺髓质糖皮质激素↑儿茶酚胺↑胰岛素分泌↓葡萄糖利用↓胰高血糖素↑糖原分解↑生长激素分泌↑脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑促蛋白质分解促糖异生消化系统的典型变化为食欲减退，与CRH 分泌增多有关。部分病例可出现进食增加，甚至诱发肥胖症，其机制可能与下丘脑中内啡肽及单胺类介质(如NE 、多巴胺及5- 羟色胺)水平升高有关。由于交感—肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，可导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。急性应激时，血液凝固性升高应激时血液纤溶活性亦可增强还可见多形核白细胞数目增多应激导致血液粘滞性增加，红细胞沉降率加快等。上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也具促进血栓形成，诱发DIC 等不利影响。单核—吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。致贫血应激时尿少，尿比重升高及尿钠低。机制是：①交感—肾上腺髓质的兴奋及肾素—血管紧张素系统的激活导致肾人球小动脉收缩，使肾小球滤过率下降；②醛固酮及抗利尿激素分泌增加，导致肾小管对钠、水的重吸收增多。似于功能性急性肾衰。如应激原强烈且持续存在，则可导致肾小管坏死。应激对下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH) 及垂体的黄体生成素(LH) 的分泌具有抑制作用，从而引起性功能减退，月经紊乱或闭经，使哺乳期妇女乳汁分泌减少。维持血压,保证心脑重要器官的血供给SAS↑血管加压素心跳加快收缩力↑应激原小动脉收缩外周阻力↑高血压微循灌注↓压力↓组织液入血维持血量HPA↑血管反应性↑GC↑血管紧张素醛固酮↑ADH↑肾小A内压↓肾素↑血管紧张素原水钠重吸收↑水钠潴留SAS 粘膜缺血HCO3—产生↓粘膜屏障受损H+ 返流中和与清除↓应激性溃疡糖皮质激素粘液↓蛋白质合成减少，分解增加局部酸中毒胆汁酸等返流人胃胃运动亢进上皮细胞氧自由基应激原高血脂糖尿病动脉粥样硬化GC GH In  ACTH 等血管紧张素血管加压素醛固酮ADH 钠水潴留血管反应性↑高血压冠脉痉挛心肌耗氧量↑自由基钙超载心律失常心梗猝死儿茶酚胺糖皮质激素血管收缩分枝杆菌HSP 65 抗HSP 65 及T淋巴细胞机体本身的HSP 60 及其他蛋白质分子(如角蛋白及DNA 结合蛋白等) 系统性红斑狼疮类风湿关节炎胰岛素依赖性糖尿病应激不溶性β—淀粉样蛋白β—淀粉样前体蛋白急性期蛋白HSF β—淀粉样前体蛋白基因5’调控区的HSE β-APP 表达老年斑No.* * 依影响的性质及程度短暂应激原不强烈应激原强烈较久致非特异性损伤生理性应激病理性应激依应激原的性质躯体应激心理应激理化、生物心理、社会良性应激：由中奖、晋升等因素引起劣性应激：由失败、受挫等因素引起基本组织单元主要中枢效应主要外周效应与下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的联系中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。与下丘脑室旁核分泌CRH 的神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的β—肾上腺素能受体而使CRH 释放增多，从而启动下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能。蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化，学习记忆及行为改变的结构基础。外周效应：为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高。释放与合成增强。肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶多巴胺β- 羟化酶苯乙醇胺N—甲基转移酶基因表达增加应激原蓝斑-交感-肾上腺髓质儿茶酚胺↑胰岛素分泌↓葡萄糖利用↓胰高血糖素↑糖原分解↑生长激素分泌↑脂肪分解↑应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑维持血压,保证心脑重要器官的血供给SAS↑血管加压素心跳加快收缩力↑应激原小动脉收缩外周阻力↑高血压微循灌注↓压力↓组织液入血维持血量血管紧张素醛固酮↑肾小A内压↓肾素↑血管紧张素原水钠重吸收↑水钠潴留基本组织单元主要中枢效应主要外周效应下丘脑室旁核与边缘系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系外周效应：应激时GC 分泌量迅速增加中枢效应：抑郁、焦虑及厌食等情绪反应，学习与记忆能力下降这些效应主要由CRH 分泌增多引起。CRH 还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA 轴与蓝斑—交感—肾上腺髓质轴发挥交互作用。机体防御机制的快速动员期神经—内分泌改变以交感—肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质GC 的分泌增多。这些变化的病理生理意义在于使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避。本期持续时间较短。适应阶段以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退肾上腺皮质激素分泌增多：代谢率增高，炎症免疫反应减弱胸腺、淋巴组织缩小。防御机制被耗竭，GR 的数目及亲和力可下降，内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。炎症、感染等应激状态单核-巨噬细胞NFκB 被激活进入核内细胞因子及炎症介质基因5’端调控区的κB 序列结合而启动这些基因的转录血浆细胞因子及炎症介质增多刺激肝细胞与其它细胞产生及释放APP 血浆APP 增多名称分子量定位可能的功能HSP110 110000  胞浆/核热耐受HSP90 家族90000 HSP90  胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运Grp94  内质网帮助分泌蛋白质的折叠HSP70 家族70000 HSC70  胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位Grp78(Bip)  内质网帮助新生蛋白质的成熟Grp75  线粒体帮助新生蛋白质的移位HSP60 60000  线粒体帮助新生蛋白质折叠低分子量HSP 20000 ～30000  胞浆/核细胞骨架肌动蛋白的调节者HSP10 10000  线粒体HSP60 的辅助因子泛素(Ubiquitin) 8000  胞浆/核辅助蛋白的非溶酶体降解No.*