第四十四章抗病毒药和抗真菌药第一节抗病毒药1959  碘苷70 年代末阿昔洛韦90 年代抗艾滋病病毒药物一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV) 药HIV 是一种反转录病毒有HIV-l 和HIV-2  一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV) 药1. 核苷反转录酶抑制药(NRTIs) 齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、去羟肌苷2. 非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs) 地拉韦定(delavirdine ) 、奈韦拉平(nevirapine) 3. 蛋白酶抑制药(PIs) 利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦鸡尾酒疗法拉米夫定+齐多夫定+蛋白酶抑制剂可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应齐多夫定—脱氧胸苷衍生物第一个首选NRTIs 1.  三磷酸化物竞争性抑制RNA 逆转录酶而抑制DNA 病毒合成2.  插入病毒DNA 链使DNA 合成终止口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症抑制骨髓常与拉米夫定或去羟肌苷合用不能与司他夫定合用(脱氧胸苷衍生物), 拮抗HIV 蛋白酶抑制剂抑制HIV 蛋白前体裂解，使生成的病毒无感染性。沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦已经进入临床, 治疗艾滋病。可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和肾结石其他抗病毒药阻止病毒吸附及进入细胞: 肝素或带阴电荷的多糖(2) 阻碍病毒穿入和脱壳金刚烷胺(3) 抑制病毒生物合成碘苷阿昔洛韦(4) 增强宿主抗病毒能力干扰素阿昔洛韦(鸟嘌呤)  为核苷类抗DNA 病毒药抑制DNA 多聚酶Ⅰ、Ⅱ单纯疱疹病毒首选药物主要用于单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹、乙肝等伐昔洛韦是其前体药更昔洛韦(丙氧鸟苷) 与阿昔洛韦作用相似，但对巨细胞病毒有效抑制骨髓、有中枢神经系统毒性用于艾滋病,器官移植,恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎、肠炎、视网膜炎等阿糖腺苷三磷酸化物掺入DNA 抑制DNA 多聚酶而阻碍病毒繁殖。静脉滴注治疗单纯疱疹病毒性脑炎,局部用于疱疹性角膜结膜炎毒性大,少用碘苷(碘脱氧尿苷)  取代胸腺嘧啶而使DNA 合成受阻，抑制DNA 病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒毒性大，仅局部用于眼和皮肤DNA 病毒感染拉米夫定对乙型肝炎病毒有效,机制同齐多夫定可与司他夫定或齐多夫定合用于HIV 感染阿德福韦酯Hepsera 单磷酸腺苷的无环核苷类似物抗流感病毒药物金刚烷胺用于防治甲型流感病毒感染，阻止病毒进入细胞，抑制病毒RNA 脱壳及释放核酸磷甲酸抑制病毒DNA 多聚酶可治疗巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹感染口服差, 静脉给药可致肾毒性、低血钙、心律失常等第二节抗真菌药各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌分类----- 按化学结构分抗生素类唑类丙烯胺类嘧啶类抗生素类两性霉素B( 庐山霉素) 制霉菌素灰黄霉素两性霉素B( 庐山霉素)  多烯类抗深部真菌药广谱,强,不易耐药部分念珠菌,曲霉菌效差,细菌无效与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏静脉给药应用与不良反应治疗深部真菌首选药;与氟胞嘧啶合用对真菌性脑膜炎可鞘内给药可口服治疗肠道感染或局部用不良反应较多, 常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血低血压、肾损害、溶血等两性霉素B脂类制剂制霉菌素多烯类抗深部真菌药毒性大，不作注射用、可口服及局部应用白色念珠菌感染口服后可引起暂时性胃肠道反应。灰黄霉素(grifulvin,grisactin) 抗浅表真菌药机制①抑制真菌有丝分裂: 干扰微管蛋白聚合形成微管②干扰真菌DNA 合成结构似鸟嘌呤, 竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA  口服,分布全身,病变组织亲和力大;连续用, 外用无效治疗头癣(最好)、体癣、股癣、甲癣等唑类----- 广谱抗真菌药分类: 咪唑类酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑表浅部真菌感染首选药。三唑类伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑深部真菌感染首选药,毒性低. 机制: 抑制14-α- 去甲基酶抑制真菌麦角固醇合成酮康唑(ketoconazole) 第一个广谱口服抗真菌药口服吸收差异大，食物影响吸收分布广,但不易进脑抑制麦角固醇合成,膜通透性改变治疗各种浅表、深部真菌病不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、影响内分泌等克霉唑;咪康唑(达可宁); 益康唑 口服不易吸收,外用联苯苄唑(bifonazole) 双重阻断麦角固醇合成-- 广谱高效真皮内活性持续久-- 治疗皮肤癣菌感染强度: 伏立康唑＞伊曲康唑＞氟康唑共同特点: 广谱;高效;低毒;口服有效氟康唑易透过血脑屏障孕妇禁用伏立康唑耐药少丙烯胺类特比萘芬(terbinafine)  亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质毛发等长期留存抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇抗浅表真菌药也可联合两性霉素B或唑类抗真菌药治疗深部真菌嘧啶类氟胞嘧啶(flucytosine) 口服吸收快而完全分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔作用机制 转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNA 合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成临床应用与两性霉素B联合用药		 首选治疗隐球菌所致脑膜炎G+ 菌:青G; 第一代头孢;大环内酯G- 菌:广谱青;第三代头孢;氨基苷;沙星耐药金葡菌:苯唑西林;三四代头孢;沙星;万古霉素;新大环内酯;氨基苷;复方制剂绿脓杆菌:羧苄,哌拉;第三代头孢(头孢他定); 氨基苷(妥布,庆大,阿卡); 沙星;多粘;碳青霉稀类支原体,衣原体,军团菌,弯曲菌:大环内酯;沙星立克次体:四环素厌氧菌:甲硝唑;替硝唑;阿莫西林;甲硝唑;大环内酯;沙星;氨基苷无效弯曲菌:阿莫西林;甲硝唑;大环内酯;沙星;- 拉唑;铋;硫糖铝一般菌轻度感染可用:四环素;SMZ+TMP  流脑:青G; 三代头孢;氯霉素;SD+TMP; 沙星;哌拉伤,副伤寒:三代头孢;氯霉素;沙星骨:克林;林可;磷霉素;沙星; 胆道: 头孢哌酮、头孢曲松;四环素类;大环内酯类; 克林;林可;沙星; 前列腺:大环内酯;沙星;磺胺类;TMP; 四环素。谢谢! * 病毒包括DNA 及RNA 病毒: 吸附并穿入宿主细胞→脱壳→利用宿主细胞代谢系统增殖复制( 按基因组提供的遗传信息进行核酸与蛋白质的生物合成)→→病毒颗粒装配成熟→→从细胞内释放。HIV→细胞双螺旋DNA 宿主细胞核掺入宿主基因组大分子非功能多肽小分子功能蛋白转录和翻译反转录酶HIV 整合酶病毒RNA HIV 蛋白酶裂解真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类制霉菌素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎消化道阴道 三唑类广谱抗真菌药*