恶性高热MH 郑州大学第一附属医院什么是恶性高热恶性高热（Malignant Hyperthermia ，MH ）是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的常染色体显性遗传代谢性疾病。MH MH 是一种亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，在全麻过程中接触挥发性吸入麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）和去极化肌松药（琥珀酰胆碱）后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量，导致体温持续快速增高，在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。好发人群MH 以先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等多见，在其它外科疾病中也有散在报道发病率据国外报道，成人发病率为1/50,000 ，小儿为1/15,000 ；男女比例约为2:1 。然而近年来的研究发现，MH 的发生率较前有显著的增长，2002 年一项法国的研究表明MH 的发病率为1 ：3000 ，而2006 年日本报道MH 发病率高达1 ：2000 ，这说明手术麻醉中存在很高的MH 风险，应该被研究者及全社会所关注。死亡率死亡率: 高达80 ％～90 ％，即使应用特效药物丹曲林，MH 发生后的死亡率仍有2 ％～3 ％诱发药物挥发性吸入麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）去极化肌松药（琥珀酰胆碱）利多卡因、甲哌卡因氯胺酮MH 发病率增加的原因恶性高热的发生可能存在种族差异，不同地域，发病率不同麻醉剂的选择使用可能存在地区差异，有些地区可能更多地选用吸入性麻醉剂或/ 和去极化肌松剂随着分子生物学技术的应用，人们对本病的认识和诊断能力有所提高MH 发生时间既往认为，MH 只发生在麻醉诱导及手术期间的观点也正受到新的挑战，2005 年Tokunaga 等报道一位实施心脏室间隔缺损修补术的18 岁女性患者，在麻醉结束后20 小时出现典型恶性高热发作，血磷酸肌酸激酶值高达56,900IU/L ，五天后死于多系统脏器功能衰竭，最后确诊为MH MH 发生时间研究还发现恶性高热者易感者(Malignant hyperthermia susceptible, MHS) 并不一定在每一次麻醉时都有恶性高热发生，可在第二、第三、甚至在第十二次手术麻醉时发生, 这可能与所用麻醉药物剂量及突变的基因位点不同有关。MH 易感者常伴发有以下的疾病或症状，如：中央轴空病（Central Core Disease ,CCD ）、肌营养不良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧弯）以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。其中，28 ％～65 ％的CCD 患者为MHS ，CCD 与MH 为等位基因疾病，共同的致病基因为理阿诺碱受体1 （ryanodine receptor1 ，RYR1 ）。发病机制恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱）作用下，使肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二氧化碳，出现酸中毒、低氧血症、高血钾、心律失常等一系列变化，严重者可致患者死亡。致病基因目前已发现有6 个基因位点与恶性高热有关，即：19q12 ～q13.2 上RYR1 基因；1q32 上CACNA1S 基因；7q11.23-21.1 上编码L 型钙离子通道a2/d 亚单位基因；17q11.2-q24 上编码钠离子通道基因；5p 及3q13.1 位点上的基因。但目前被明确的致病基因只有RYR1 基因和CACNA1S 基因。Robinson 等认为约50 ％MHS 是由RYR1 突变所致，而其它部位的基因异常主要起调节作用。MH 发病机制RYR1 突变导致恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋－收缩藕联（excitation-contraction coupling ）机制而发挥作用的。基因突变导致了骨骼肌细胞膜上RYR1 异常。RYR1 的结构改变，则使得细胞膜上钙离子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，远远超过细胞膜等处能量泵的摄取能力，从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。典型临床表现突然发生的高碳酸血症体温急剧升高，可达45℃～46℃酸中毒骨骼肌僵直血钾增高心动过速，血压异常，呼吸急促意识改变出汗外周白细胞增高酶学改变：肌酸磷酸激酶(CPK ）、乳酸脱氢酶(LDH ）、谷草转氨酶(GOT ）等均可上升其发作非常突然, 可在手术室或在复苏室发生, 经过凶猛, 病情恶性发展。临床诊断根据典型的临床表现结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌红蛋白）排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非特异性诱发药物反应如神经安定综合症等：值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验. 确诊金标准：咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验。对有（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。接受检查的对象：包括临床上高度怀疑恶性高热的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现咬肌痉挛者。北京协和医院麻醉科现在已经可以进行该项检查。需要指出的是: 最早出现异常即最敏感的指标是呼气末二氧化碳分压(PETCO2) 的增高。PETCO2 的升高往往先于体温升高。Baygendistel 提出当病人通气正常，术中PETCO2 不明原因升高，应怀疑恶性高热　Baudendistel L ，Goudsouzian N ，Cotee C ，et al ．End tidal CO2 monitoring ，its use in the diagnosis and management of malignant hyperthermia ．Anaesthesia ，1984 ，39 ：1000 ．治疗的特效药物丹曲洛林（Dantrolene ）是目前治疗MH 的唯一特异性药物, 它不影响神经肌肉传递或肌肉的电性质, 能抑制RYR 通道的Ca2 + 释放, 应强调的是尽早使用, 因为发生循环衰竭, 肌肉血流灌注不佳时, 丹曲洛林则不能发挥其作用。在MH 易感猪身上，通过轻度低温（35℃）或中度低温（33℃）也能控制MH 的发展。丹曲洛林副作用Burkman 报道北美在恶性高热的病人中有约20 ％的复发率。病人易感体质，体温过高均增加复发的可能性。丹曲洛林浓度较低时，可能激活RYR 通道，产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发。该药具有乏力、恶心及血栓性静脉炎等副作用丹曲洛林临床应用临床应从1mg ／kg 开始，大静脉快速推注。必要时15min 后重复，一般不超过4mg ／kg 。如缺乏丹曲洛林可用普鲁卡因胺15mg ／kg 缓慢静滴。其他治疗一旦怀疑MH ，应立即停止所有可疑麻醉药物和其他药物的使用，如怀疑和吸入麻醉药有关，则应更换麻醉管道或麻醉机尽早注射丹曲洛林降温：可采用各种方法，如体表降温，冷盐水洗胃、灌肠，静脉输注冷盐水及给予药物降温( 如冬眠合剂) 等。体温以降至38℃为宜尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测纠正酸中毒及高血钾：可静注碳酸氢钠1 ～2mmol ／kg 、过度通气、必要时也可输注1∶2 ～3 的胰岛素和葡萄糖混合液( 禁用钙剂，因Ca2 ＋可加重MH 危象)  纠正心律失常( 但禁用利多卡因，因可加重MH 发作)  扩充血容量，维持尿量在1 ～2ml ．kg －1h －1  肾上腺皮质激素的应用加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期其它对症治疗预防方法详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史；对可疑患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药；对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物；麻醉手术过程中除了脉搏、血压、心电图等常规监测外，还应监测PETCO2 及体温，密切观察患者病情变化。抢救成功后，我们还需做什么？病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着最终的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期恶性高热病例讨论一-- 北京协和医院麻醉科1999 年9 月患者男性，14 岁，ASA 分级Ⅰ级；拟行脊柱侧弯后路矫形术，术前化验检查除碱性磷酸酶高外均正常；麻醉用药包括琥珀胆碱和安氟醚，插管时发现下颌紧，仅能见会厌。手术开始2 小时，SpO2 下降，最低88% ；心率逐渐增快，血压先升高又降至60/40 mmHg ；鼻咽温度最高至42.8oC ；PETCO2 至115mmHg ；临床诊断为恶性高热恶性高热病例讨论-- 北京协和医院麻醉科1999 年9 月处理如下：停吸安氟醚，纯氧过度换气；停止手术，改为平卧位；物理降温（冰帽、冰盐水冲洗）；纠正酸中毒，碱化尿液；化验检查：血磷酸肌酸肌酶4320U/L( 正常值18 ～198U/L) ；血气：pH 7.15 、K5.66 、SBE-15.1 ；凝血功能异常；肌肉活检: 可见玻璃样变性纤维；恶性高热病例讨论-- 北京协和医院麻醉科1999 年9 月病情变化：抢救过程中，患者出现伤口渗血，室上速，双下肢痉挛，经心脏按压、电除颤后，病情稳定后转入ICU 继续治疗；术后出现血尿、DIC 、消化道出血；体温再次升高达41.5oC ，患者于发病后44 小时死亡恶性高热病例讨论二-- 北京协和医院麻醉科2005 年5 月患者男性,62 岁，因“胃癌”行胃癌根治术，ASA 分级：Ⅱ级。术前化验检查未见异常，家族史无特殊；麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后6 小时发现心电图ST 压低、SpO2 降至90% ，进一步监测发现PETCO2 高至120mmHg ，此时患者大汗淋漓，腋温39.6oC, 临床诊断为恶性高热。在立即采取下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因－氟烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，并且急查血CK 及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红蛋白等生化指标恶性高热病例讨论二-- 北京协和医院麻醉科2005 年5 月停止异氟醚吸入，纯氧(15L/min) 过度换气；更换钠石灰，更换麻醉机；物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰盐水冲洗）；改为全凭静脉麻醉：得普利麻40 ～50mg/h 泵入；桡动脉直接测压，测血气（pH7.276, PaCO240.2mmHg, K+5.0mmol/L, SBE-7.4 ）；给予速尿、5%NaHCO3 恶性高热病例讨论二-- 北京协和医院麻醉科2005 年5 月抢救30 分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者为MH 患者，继续抢救处理；3 小时后，患者血流动力学平稳，体温正常，转入ICU 。患者相关化验检查显示骨骼肌溶解：血肌红蛋白最高至9000 ng/ml （正常值为15 ～61 ng/ml ）；血磷酸肌酸肌酶最高至8000 U/L （正常值18 ～198U/L ）术后病情无明显变化，1 个月后出院。通知患者，其两个子女为恶性高热易感者，如需全身麻醉，选择合适的麻醉方式及用药，可避免恶性高热的发生。恶性高热病例讨论二-- 北京协和医院麻醉科2005 年5 月基因检测发现患者RYR1 基因第6724 位碱基C 突变为T, 所编码2206 位氨基酸由苏氨酸变为甲硫氨酸。此错义突变在欧洲和北美均有报道。进一步分析家系其它成员，发现其2 个子女携带该突变，为MH 易感者。金标准联系方式北京协和医院麻醉科已经建立咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验方法，可以进行恶性高热的确诊、恶性高热易感者的筛选以及基因检测麻醉咨询门诊：010-65295583 咨询电话：010-65295583 电子邮件：xuzhh@pwww.book118.com  Company Logo * LOGO Company Logo