恶性肿瘤靶向治疗的进展依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy ）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。理想的肿瘤靶点具有以下特点：①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性分子靶向药物的共同特点①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT ）和最大耐受量（MTD ）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR ）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib ）、埃罗替尼（Erlotinib ）等。⒉抗EGFR 的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab ）、帕尼单抗（Panitumumab ）、Matuzumab(EMD 72000) 。⒊抗Her-2 的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab ）。⒋Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib ）、尼洛替尼（Nilotinib ）、达沙替尼（Dasatinib ）。⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR ）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab ）⒍抗CD20 的单抗：利妥昔单抗(Rituximab) 。⒎IGFR-1 激酶抑制剂：NVP-AEW541 。⒏mTOR 激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779) 、Everolimus(RAD-001) 。⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib ）。⒑其他：Aurora 激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs ）抑制剂等。⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini ）、索拉非尼（Sorafinib ）、拉帕替尼（Lapatinib ）、范德他尼(Vandetanib) 等。表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR ）小分子酪氨酸激酶抑制剂苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR ）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs ）。与EGFR 的ATP 激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR 的信号传导通路。2002 年7月，美国FDA 批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC ）。该药全球已超过10 万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：1. 与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC 的二、三线治疗2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好3. 对NSCLC 脑转移患者有效，不受食物动力学影响。4. 对晚期头颈部鳞癌EGFR 高表达患者，一线临床获益率45% ，二线为25% 。5.Gefitinib 联合FOLFOX4 治疗难治性晚期大肠癌,有效率23% 。1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR ）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR 基因多倍体或扩增者疗效更佳。2. 与安慰剂相比，Erlotinib 在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。3. 2004 年11 月18 日，美国FDA 正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC 国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3 显示, Erlotinib 与GEM 合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5% ，PFS 3.75 月,OS 6.37 月,均优于单用GEM(49.2%,3.55 月,5.91 月), EGFR 表达状态对治疗结果无影响，GEM+Erlotinib 现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR 酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂是一种2- 苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl 酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl 激酶上的ATP 结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML ），单药有效率98% 。是一种2- 苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl 酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl 激酶上的ATP 结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML ），单药有效率98% 。2001 年5月10 日，美国FDA 批准伊马替尼治疗Bcr-Abl 基因错位的慢性粒细胞白血病（CML ）。2002 年2月，美国FDA 批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST ）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。Bcr-Abl 激酶功能区域突变导致ABL 化学结构改变，使Imatinib 与其无法紧密结合。为此，Novartis 对Imatinib 进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL 激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib 强30 倍。Nilotinib 可抑制对Imatinib 耐药的Bcr-Abl 突变型的激酶活性，还能抑制Kit 和PDGFR 激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit ，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl) 。Nilotinib 用于对Imatinib 耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML ）、难治性或复发的Ph 染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL ）、胃肠道间质细胞瘤（GIST ）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM ）。抗EGFR 的单克隆抗体是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR 或c-erbB-1 ）Ig G1 单克隆抗体,为人和鼠EGFR 单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR 抗体和人Ig G1 的重链和轻链的恒定区域组成。与EGFR 有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。2004 年2月26 日，美国FDA 批准C225 与CPT-11 联合应用于EGFR 阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA 也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007 年C225 在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。对EGFR 阳性、CPT-11 耐药的晚期CRC ，C225 单药有效率11% ；联合CPT-11 有效率23% ，联合5-Fu/FA+ CPT-11 ，有效率48% ～63% ；联合FOLFOX4 一线治疗转移性CRC ，有效率72% 。C225H 联合Bevacizumab ，三线治疗大肠癌CRC 的有效率20% ，高与FOLFOX 或FOLFIRI 二线治疗的疗效。C225+Bevacizumab+CPT-11 联合治疗CPT-11 耐药的晚期CRC ，有效率为37% ，与一线化疗疗效相当。Cetuximab 还能明显抑制高表达EGFR 的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。抗Her-2 的单克隆抗体Her-2/Neu 是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2 ，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。1998 年9月25 日上市的Trastuzumab 是一种将人Ig G1 稳定区和针对Her-2 胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185 单克隆抗体。作用机制是干扰Her-2 的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。Trastuzumab 用于治疗Her-2 阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15% ～24% ，与化疗合用有效率41% ～56% ，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS 和OS 。与AC 方案合用时，心脏不良反应发生率高达27% ，而单用AC 方案化疗，发生率仅8% 。Trastuzumab 术后应用可提高Her-2 阳性乳腺癌患者DFS 和OS 。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR ）的单克隆抗体是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A ）亚型的重组人源化单克隆抗体（93% 人，7% 鼠），能结合并中和VEGF 的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。Avastin 单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12% ，联合IFL 方案45% ，比IFL 方案提高中位生存期4.7 月（20.3 月vs 15.6 月，P=0.00004 ）。Avastin 联合DDP 、CPT-11 治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II 期临床研究中，16 例可评价病例中12 例PR （75% ）；联合PTX ，PFS 10.9 个月，而单用PTX ，PFS 6.1 个月。Avastin 联合PTX 比单用PTX 治疗晚期乳腺癌可以将PFS 由6.11 月提高到10.9 月。2005 年ASCO 会议，E4599 （ECOG ）试验显示Avastin 加PTX+CBP 方案可提高Ⅲb 和Ⅳ期非鳞型的NSCLC 患者的中位生存期2.3 月（12.5 月vs 10.2 月）(P=0.0075) ；临床缓解率提高17% （27% vs 10% ）(P<0.0001) ；PFS 提高近2月（6.4 月vs 4.5 月）(P<0.0001) 。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC 患者生存期的研究，是10 年来唯一能提高晚期NSCLC 生存率的阳性研究。2004 年2月26 日，美国FDA 批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR 抑制剂。2005 年，美国NCCN 治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP 方案作为晚期NSCLC 的一线治疗方案。2005 年，美国ASCO 将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二。2006 年10 月11 日，美国FDA 批准将贝伐单抗联合PTX+CBP 方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC 的一线治疗方案。2005 年获中国新药证书，用于治疗NSCLC 。NP 方案分别联合YH-16 与安慰剂，有效率分别为35.4% 和19.5%(P=0.0003) ，临床获益率分别为73.3% 和64%(P=0.035) ，中位TTP 分别是6.3 个月和3.6 个月。（P<0.001 ）抗CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗Rituximab) 商品名：美罗华（Mabthera ）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche ）1997 年11 月26 日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20 抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC ）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP 方案化疗总有效率是69% ，其中CR 63% ；R-CHOP 方案总有效率是82% ，其中CR 75% 。R-CHOP 方案和单用CHOP 方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL ）的DFS 和OS ；对年轻的DLBCL 患者中，R-CHOP 的RR 优于CHOP 方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP 、CVP 方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS 。利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20 阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP 方案或其他以蒽环类药物为基础方