2010-6-18 【分享】 仿制药技术审评  新变化梳理笔者在近两年注册过程中和学习文献后，梳理出以下内容，作为内部培训资料后，在此与同行们分享，但仅供参考。一、工艺方面的变化（一）对辅料的要求能得到上市产品的处方，应对该处方进行合理性分析。在掌握处方信息的前提下，结合国内已批准药用辅料的基础上，对辅料的用量进行必要的筛选无法获得已上市产品的处方，按有关指导原则的要求进行详细的处方研究。原则：①首先使用已是药用要求的辅料。注：对于口服溶液中加入微量的着色剂、矫味剂可以使用食品级的辅料（一般在处方量的0.005% ～0.011% ）②对于注射液处方中辅料选用应遵循如下原则：a 、符合注射用要求（2010 版药典仅有一个明确为注射级的辅料——甘油）；b 、在满足质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；c 、应尽可能采用注射剂常用的辅料；d 、如果使用是尚未批准供注射剂使用的辅料，在有充分的用于注射剂使用依据的基础上，需对该辅料进行精制，使其符合注射剂用的要求，并制定内控标准。③对于处方中加入的依地酸二钠的注射剂，无论仿制（被仿药处方中含此成份），还是各项补充申请（报批项），一般不批准，因其对血中钙有影响，应改用依地酸钙钠除依地酸钙钠和依地酸二钠外，原则上均不得使用其他金属络合剂。依地酸钙钠的常用剂量：0.01% ～0.05……。药典收载为注射剂（重金属解毒药）点评：我司已有品种因此原因退审！④处方中加入了抗氧剂、抑菌剂、防腐剂等，要求测定其含量，并列入稳定性考察项。⑤在工艺允许的情况下，不提倡加入抗氧剂、络合剂等稳定剂。⑥对于已上市药品的说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，要求将需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用。考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。⑦对处方中辅料用量的控制，有以下几方面的原因：一是辅料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——过敏反应苯甲酸钠——风疹样反应羟苯甲醇——刺激性羟苯丙醇——支气管的痉挛反应二是：处方中各辅料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的辅料因为发挥作用而使得含量发生变化。如抗氧剂，它是通过与制剂中存在的氧化性物质发生氧化－还原反应而起到抗氧剂作用，其含量会随着反应的发生不断下降，故需对抗氧剂的含量进行研究和控制，还要保证在整个有效期内其含量始终保持在可以正常发挥作用的范围，故要求在稳定性中设置考察项点评：我司已有品种因此原因被退审（还仅是补充申请）三是：对于辅料本身在制剂制备或者贮藏过程中，由于稳定性等原因，含量也会发生变化。如苯甲酸在贮藏过程中，会降解产生苯甲醛，故需对这些辅料进行控制（尤其是稳定性考察中需增加此项考察）四是：对于一些仅通过含量控制还不能充分反应实际效能的辅料，还需要进行辅料的效能试验。《中国药典》2010 版增加“抑菌剂效力检查法指导原则”，用于测定制剂中抑菌剂的活性，此评价最终产品的抑菌效力。五是：对于用难溶性原料制成的口服制剂要求对粒度进行考察二、质量研究方面（一）影响因素研究是工艺对比研究的重要内容，具体目的是：一是：关注两者受影响的程度（仿制品与被仿品）二是：通过测定含量与降解物的变化，可比较出处方（因大多数情况是不了解被仿品的实际处方与工艺）的差异，为制剂处方工艺的确定提供依据。（二）强制降解试验（两者平行研究）：一是：了解两者的降解的途径与降解产物是否有差异二是：对检查降解产物的方法的专属性及检测灵敏度验证，重点关注“物料平衡”，即有关物质与含量值的平衡性（基于得不到确切的有关物质或杂质时）；建议直接计算出含量和有关物质的具体数据（百分比），以方便审评者快速直观得出是否平衡的结论。注：原料的破坏性试验不能代替制剂的破坏性试验常见发补内容：“……注意考察降解试验样品主峰纯度并计算物料平衡情况，对降解途径、降解产物进行研究；与原研制剂进行杂质（种类、含量）的对比研究”杂质（有关物质）需分析仿制与被仿品的杂质谱，尤其关注：杂质种类、杂质含量：1 、两者一致，提示两者的物质基础在有关物质层面一致；2 、两者不一致，应首先优化工艺、处方使之达到一致注：在上述试验中，如果对有关物质的检查方法有修改，必须重新进行影响因素试验，并提供后续的稳定性结果。制剂有关物质检查方法验证时，要求辅料应在相同条件下进行试验，考察辅料的降解。提供空白辅料的试验结果，证明辅料对试验结果无干扰。通常采用高灵敏度、高精度的高效液相色谱法（HPLC 法）。由于薄层色谱法（TLC 法）检测灵敏度低，定量精度差，因此，TLC 法主要用于HPLC 法难以检测的有关物质检查中。我司已有一上市品种作补充申请时，因此原因被退审。无论什么申请，无论什么剂型，均要求研究有关物质项，即使原标准无此项内容，现在申请研究中必须增加此项研究，同时要求完成方法学验证。研究后，如不定入标准中，说明原因。（三）其他项研究1 、溶出度（释放度）：常见发补内容：“请进一步考察多种溶出条件下，在研产品与被仿品体外溶出行为的比较”的发补内容。三种以上介质条件下研究，为充分了解所仿药在不同介质条件下的溶出行为及其特性是否具有相同质量，要求与被仿品平行研究介质：PH1.2 的HCl 溶液PH4.5 和PH6.8 的缓冲溶液水对于难溶性药物，不提倡用小杯法，尽管上市药品的标准上是用的小杯法，也应注意此问题。★注：释放度限度主要依据临床用样品的检测结果确定。原因：一是临床样品一般为中试规模样品，很大程度上代表了放大生产的行为；二是其体外行为，得到了临床试验的验证（指有临床的仿制药）。2 、均一性研究（三批研试品）为考证生产工艺的重现性及稳定性3 、必须有f2 研究（口服）：内容见“指导原则”有具体要求三、稳定性研究的变化稳定性考察项目需针对考察样品特点，增加考察项目现要求：对抗氧剂、防腐剂等进行考察被仿品与仿制品的生产时间相隔较长，致使仿制品的稳定性“好”于被仿品，这样结论审评者不接受！审评者认为考察项目不全，不批准四、其他的变化1、对于6类仿制药，“如需临床研究的品种，在临床期间不应变更处方与工艺”（因已完成了三批动态检查，处方工艺已在生产线上得到了验证）。2 、对于仿制药和各补充申请，需要用试验才能完善的研究（问题），一般不发补，直接退审，但不同部门掌握的尺度不同，可能是因具体品种具体申请内容而异。3、www.book118.com 中心已发文要求：在药品申请时，随资料同步提交质量标准、说明书、包装标签、工艺等电子文档，换言之，提出申请时全部研究内容锁定！4 、原研药的定义：原研产品的确定是指全球基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂家所生产的产品。可以是：进口药，也可以是该厂在国内本地化生产的产品。药审中心已有专文对抗生素仿制时的原研药的详细要求。近期CDE 网站上《关于药学对比研究的几点要求》一文值得同行们认真学习。5、《中国药典》2010 版的变化（部分）：①滴眼剂和静脉输液需检查渗透压摩尔浓度②含量均匀度检查进一步扩大至25mg ③冻干、粉针增加了含量均匀度检查（适用规格要求不统一）④稳定性长期考察增加一种条件30℃±2℃，相对湿度65% ±5% 供研究者自选。⑤抗生素增加了聚合物检查⑥明胶空心胶囊列入2010 版药典辅料中【类别】药用辅料，用于胶囊剂的制备；胶囊用明胶仍被归类辅料，【类别】药用辅料，用于空心胶囊的制备。提示：有关资质文件今后放入注册申报资料13 号中，而不是2号中（因这之前胶囊归为包材）。* * *