举例：A 片剂的生物等效性研究XXX 制药有限公司生产与YYY 制药有限公司生产A 片剂的开放、随机、交叉研究研究目的在中国男性健康受试者中评价XXX 制药有限公司生产与YYY 制药有限公司生产A 片剂的生物等效性。试验设计本研究为开放、单剂量、双周期随机交叉设计；计划入组24 例，均为男性；受试者于试验当日清晨按试验设计口服试验制剂或参比制剂。于1 周后交叉服用另一制剂。试验结束后进行随访；每周期分别于给药前及给药后第0.5 、1 、1.5 、2 、3 、4 、6 、8 、10 、12 、16 、24 小时采集静脉血测定血浆中A 的浓度，计算药代动力学参数，判定两种制剂是否生物等效。入选标准年龄在18 ～40 周岁之间健康男性, 且同一批入组受试者年龄相差不超过10 岁；体重指数(BMI) 在19 ～24 之间, 体重不应低于50Kg ；自愿参加本试验并签署书面知情同意书。排除标准受试者在首次服用研究药物前30 天内患有严重疾病（研究者认为没有临床显著意义除外）；或有胃肠肝肾疾病患者；或有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素者；有药物过敏史者；受试者在筛选试验前2 年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：每日饮用酒精的量约为40g ）；饮用过量茶、咖啡和/ 或含有咖啡因的饮料者（＞8 杯/ 天）；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV) 、艾滋病病毒抗体(Anti-HIV) 中有一项呈阳性者；实验室检查异常且研究者认为有临床意义的受试者；收缩压≤90mmHg 的受试者；卧位5 分钟和站立后立即测定的血压值：收缩压之差＞20mmHg ，舒张压之差＞10 mmHg 的受试者；排除标准（续）受试者在首次服用研究药物前2 周曾经吸过烟或服用过含有烟碱的产品（包括但不限定是香烟、烟斗、雪茄烟、咀嚼用烟草、烟碱片、烟碱口香糖），或在首次服用研究药物前1 周内曾经饮酒者；在过去4 周内采集全血≥200 ml 或过去12 周内采集全血≥400 ml 或过去2 周内采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；3 个月内用过已知对脏器有损害的药物者；或在给予试验药物前2 周内有用药史者；或目前正在使用药物者；在试验开始前2 个月内参加过其他试验者；不能和研究者很好沟通者（语言障碍、智力发育不良或脑功能受损者）；在紧急情况下不能取得联系者；由研究者判断为不适合参加本试验的受试者。用法用量采用随机的服药顺序，受试者在第一研究周期早晨空腹单次口服试验制剂或参比制剂，在第二研究周期交叉服用参比制剂或试验制剂，剂量均为5mg ，两次服药间隔至少1 周。 生物等效性评价指标主要判定指标：Cmax 和AUC0-24h ；参考指标：AUC0-∞和Tmax 安全性评价指标不良事件（症状）；不良事件（检查）；生命体征（血压、心率）；严重不良事件。评价方法药代动力学：使用WinNonLin Version 5.0 程序的非房室模型法计算试验制剂和参比制剂的药代动力学参数Cmax ，Tmax ，AUC0-24h ，AUC0-∞，t1/2 。生物等效性分析：药代动力学参数Cmax ，AUC0-24h ，AUC0-∞的生物等效性分析采用WinNonLin 程序中的Bioequivalence Wizard 模块；Tmax 采用SPSS 软件Wilcoxon 检验法进行分析。安全性分析：将试验过程中观察到的不良事件及实验室检查异常的研究前后的数据进行列表描述。对生命体征（血压、心率）、实验室检查值进行描述性统计和列表分析，按给药组检查时期计算出平均值、标准差、最小值、最大值。 试验结果受试者人口学资料受试者年龄（y ）身高（m ）体重(kg ）体重指数(kg/m2) mean±sd 35.0±2.9 1.68±0.06 63.5±6.0 22.4±1.3 范围28~38 1.60~1.81 51~76 19.9~24.0 主要药代动力学参数药代动力学参数试验制剂参比制剂Cmax (ng/mL) Tmax* (h) AUC0-24h (ng*h/mL) AUC0-∞(ng*h/mL) t1/2 (h) F （% ）* Tmax 以中位数（最小值，最大值）表示单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度(mean±sd)- 时间曲线图主要药代动力学参数方差分析参数变异来源AUC0–24h AUC0–∞Cmax F 值P 值F 值P 值F 值P 值制剂间1.12 0.2994 0.94 0.3407 0.6 0.4432 周期间0.43 0.517 0.28 0.6015 0.36 0.5537 个体间12683.62 0.000 12577.56 0.000 3836.57 0.000 生物等效性评价 参数两制剂比值90% 置信区间等效性标准结论AUC0–24h 104.28% 97.48 % ~111.56 % 80%~125% 合格AUC0–∞103.83% 97.21% ~110.9 % 80%~125% 合格Cmax	 95.24% 85.62% ~ 105.95% 70%~143% 合格不良事件发生情况服药方式发生阶段编号名称发生日期结束日期症状程度与试验药物关系措施结果退出SAE 注释R-T T 018 尿素升高轻度可能无关否消失/ 恢复否否前一天蛋白摄入过高R-T T 024 尿红细胞增多轻度可能有关否消失/ 恢复否否结论XXX 制药有限公司生产与YYY 制药有限公司生产A 片剂生物等效，两制剂在健康中国男性受试者中均有较好的安全性。Any Questions? 谢谢大家！仿制药生物等效性试验设计崔一民北京大学第一医院E-mail: cuiymzy@126.com 生物等效性（BE ）的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。　　生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。BE 研究适用范围改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。已有国家药品标准的制剂（化学药）。改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请其他BE 研究方法通常意义的BE 研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度- 时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC ）、达峰浓度（Cmax ）、达峰时间（Tmax ）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。生物样本中药物浓度测定建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法。方法学建立和考察的内容特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率。普通制剂随机、交叉、单剂量、两周期试验设计控、缓释制剂随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计交叉设计是目前应用最多最广的方法。把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。生物等效性临床试验的设计为什么采用一般采用交叉设计？对每位受试者都连续接受两次或多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。生物等效性临床试验的设计单剂量给药交叉试验设计给药20 天-7 天1 天3 天研究日筛查-1 天入院出院入院14 天给药出院15 天17 天随访第一周期第二周期A 组服试验药物B 组服对照药物A 组服对照药物B 组服试验药物清洗期单剂量给药平行试验设计给药8 天-7 天1 天研究日筛查-1 天入院出院随访PK A 组服试验药物B 组服对照药物为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。 生物等效性临床试验的设计受试者的例数？SFDA 指导原则：18~24 例根据统计学的把握度进行计算对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。生物等效性临床试验的设计如何确定参比药物？原则上选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计如何确定给药剂量？给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。生物等效性临床试验的设计如何确定清洗期？设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7 个消除半衰期。生物等效性临床试验的设计如何设计取样点？取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2 ～3 个点，峰浓度附近至少需要3 个点，消除相取3 ～5 个点。采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3 ～5 个半衰期时，或至血药浓度为Cmax 的1 ／10 ～1 ／20 ，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80% 。受试者入选标准：男性健康受试者，18 ～40 周岁。体重指数（体重(kg)/ 身高(m)2 ）在正常范围（19 ～24 ）内。试验前签署知情同意书。生物等效性临床试验的设计 受试者排除标准（举例）：通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3 周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g 以内扑热息痛除外）者。在此研究给第一剂的日期前4 个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28 单位酒精（1 单位＝285ml 啤酒或25ml 烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10 支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验的设计为什么选择男性受试者