第三章　非口服给药的吸收第一节　注射给药一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉→下腔静脉→肺（肺首过效应）→全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大生理因素注射部位：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌水溶性大分子和油溶液可通过淋巴吸收按摩和热敷运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收药物的理化性质分子量解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm ，允许＜800 的药物分子通过难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。剂型因素溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W 型乳剂＞W/O 型乳剂＞油混悬剂溶液型注射剂混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH 的溶媒：在组织液的pH 下可析出沉淀渗透压：低渗→被动扩散速率↑；高渗→被动扩散速率↓以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用混悬型注射剂有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.1~2 m 的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月　乳剂型注射剂静注O/W 型乳剂，粒径为1  m 左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收第二节　口腔粘膜给药局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片一、口腔粘膜的结构与生理粘膜结构咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面。高度角质化内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜与内衬粘膜的特性颊粘膜(buccal mucosa) 和舌下粘膜(sublingual mucosa) 均未角质化，是药物全身吸收的良好部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位口腔吸收可绕过肝首过效应唾液pH=5.8~7.4 二、影响口腔粘膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮肤与小肠粘膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔粘膜吸收的主要屏障舌下＞颊＞牙龈＞腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短剂型因素口腔粘膜的渗透能力受脂溶性、解离度、分子量的影响。遵循pH －分配学说。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等三、口腔粘膜给药的研究方法体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔粘膜进行。其中猪的较为常用　体内法　口腔灌流给药装置：在体扩散池第三节　皮肤给药经皮给药系统(transdermal drug delivery system) 贴片(patches) 软膏剂(ointments) 局部或全身作用一、皮肤的结构与药物的转运皮肤的结构药物在皮肤内的转运细胞间隙扩散通过细胞膜扩散二、影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用微生物的降解作用皮肤的代谢作用：代谢酶含量低，影响不大角质层的积蓄问题：药物与角蛋白结合；亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度。→形成贮库，有利于皮肤疾病的治疗。病理状态温度剂型因素分子量：＞600 的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大。脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响：介质与药物的亲和力给药系统的pH 值　给药系统的表面积：调节给药剂量透皮吸收促进剂作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配；促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS 、DMSO 、月桂氮卓酮(Azone) 、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等离子导入技术利用直流电将离子型药物经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。离子导入途径：皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH 值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。三、经皮吸收的研究方法体外经皮渗透研究体内研究第四节　鼻粘膜给药局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用多肽和蛋白质药物的吸收剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂一、鼻腔的结构和生理鼻腔生理鼻粘膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大血流丰富，通透性高，吸收迅速有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径粘液影响药物的吸收蛋白水解酶影响药物的活性二、影响鼻粘膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他粘膜部位好避开肝首过效应及胃肠的影响鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔分泌物富多种酶类鼻粘膜纤毛运动：缩短阿爷为偶滞留时间，影响生物利用度剂型因素剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂药物脂溶性和解离度药物的相对分子质量和粒度大小吸收促进剂蛋白与多肽类药物的吸收三、鼻粘膜吸收的研究方法体外法在体法体内法第五节　肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊一、呼吸器官的结构与生理肺部总表面积约为100m2 肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1μm 。是气体交换和药物吸收的良好场所巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。一、呼吸器官的结构与生理肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3% 的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）二、影响肺部药物吸收的因素生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24 小时粘液层可能减慢药物的吸收粘膜中的巨噬细胞与代谢酶药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊粘膜快分子量：小分子药物吸收快（＜1000 ）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白质肽类药物肺部给药，已成为研究热点药物粒子大小影响药物到达的部位：＞10μm ，沉积在上呼吸道中并很快被清除2 ～10μm ，支气管与细支气管其中：8μm ，50 ％喉部；3 ～5μm ，下呼吸道2 ～3μm ，肺泡＜0.5μm ，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.5 ～5.0μm 最适宜吸入的药物应能溶解在粘液中第六节　直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理长12~20cm ，直肠液体量2~3ml ，pH ：7.3 ，无缓冲能力直肠粘膜：上皮、粘膜固有层、粘膜肌层。上皮：柱状细胞，排列紧密无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。直肠部位的血液循环直肠药物吸收的主要途径：一、直肠上静脉，经门静脉至肝脏；二、直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环药物的直肠吸收与给药部位有关：栓剂引入直肠的深度愈小，药物不经肝脏的量愈多。二、影响直肠粘膜吸收的因素生理因素药物主要通过类脂质膜透过直肠粘膜分子量大于300 的极性分子难以透过pH 值的影响：直肠局部缓冲能力差。pH 由溶解的药物决定。内容物的影响水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程，生物利用度往往有问题剂型因素灌肠剂快于栓剂栓剂受基质的影响较大药物的脂溶性和解离度药物的溶解度和粒度基质的影响吸收促进剂非离子型表面剂脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸盐胆酸盐：甘氨酸钠、牛磺胆酸钠氨基酸类环糊精及其衍生物三、阴道的解剖与生理阴道粘膜：上皮、固有层上皮：复层扁平细胞固有层：上层、中层、基底层，有血管分布阴道粘膜受女性激素的调控，发生周期性变化子宫内膜增殖期：上皮逐渐增厚，细胞连接部位逐渐紧密增殖未期：上皮细胞之间相互粘着，细胞间孔道十分狭窄黄体期：细胞间孔道变宽，药物渗透增加更年期粘膜变薄，药物渗透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，渗透性低四、影响阴道粘膜吸收的因素生理因素较鼻腔、直肠药物吸收慢，时滞长。受生理周期的影响大血管分布丰富，吸收迅速宫内给药系统剂型因素铺展性与疗效：铺展性取决于辅料的亲水性和粘度制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间难溶性药物的吸收限速过程是溶出过程可避开肝首过效应第七节眼部给药主要发挥局部作用：缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、软膏、眼用膜剂一、眼的结构与生理眼：眼睑、眼球、眼附属器二、药物吸收途径角膜渗透和结膜渗透角膜吸收：局部用药，一般是脂溶性药物结膜吸收：全身作用，亲水性及多肽蛋白类药物三、影响眼部吸收的因素角膜的通透性：大多数需发挥局部作用的药物，需要透过角膜进入房水，然后再分布于周边组织。角膜厚度：0.5~1mm 角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能导致不利结果。角膜前影响因素滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：4~10min 结膜囊最高容量30ul ，滴眼剂每滴50~70ul 眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：增加制剂粘度减少给药体积，适当提高药物浓度调节适当的pH 值、渗透压（等张或低张溶液）和降低表面张力应用软膏、膜剂、其它新剂型（Ocusert)  外内亲脂层亲脂层亲水层* * 静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml 药物半衰期小或大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂肌内注射较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为2~5ml 溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释皮下与皮内注射血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量1~2ml 皮内注射容量0.1~0.2ml 皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验二、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素小大血管吸收淋巴管吸收分子量角质层是药物渗透的主要屏障角质层活性表皮层