临床出血治疗的新策略 基因重组活化VII 因子的临床应用广州医学院第二附属医院冯莹正常止血过程血管收缩血小板凝块的形成在活化的血小板表面, 凝血因子在分子水平相互作用纤维蛋白凝块的生成正常止血过程rFVIIa 作用机制rFⅦa 的作用机制作用仅局限于血管损伤的部位生理浓度只作为凝血活化因子与组织因子结合药理浓度时通过与活化的血小板结合进一步促进凝血反应诺其（NovoSeven）简介基因活化重组VII 因子(rFVII, 丹麦诺和诺德公司) 诺其药代动力学诺其的临床应用目前适应症：产生了凝血因子VIII 和IX 抗体的先天或后天性血友病患者的出血发作及预防在外科手术过程中的过量出血由于存在发生难以控制的出血的风险，以往对有Ⅷ因子（血友病A）或Ⅸ因子（血友病B）抑制物的血友病患者，择期手术一直是禁忌症。诺其应用于有抑制物的血友病患者现在rFⅦa 已被成功地应用于一些行大手术的血友病患者中。在缺乏FVIII 和FIX 的情况下，rFVIIa 可促进凝血酶的产生,以形成更纤细、包裹紧密的纤维栓子，更难以被纤溶裂解。诺其应用于有抑制物的血友病患者前瞻性、随机、双盲研究比较术后48小时内，每2小时一次，分别给予35 μg/kg 和90 μg/kg rFⅦa 的疗效高剂量组的疗效明显好于低剂量组。另一项随机、双盲研究rFⅦa 用于治疗关节、肌肉出血35 ug/kg 和70 ug/kg 的剂量同样安全有效。一旦发现患者有出血的征兆，立即注射90 μg/kg 的rFⅦa，平均注射2.3次，可预防90%的关节或肌肉出血的发生。诺其应用于有抑制物的血友病患者有抑制物的血友病患者，静注rFⅦa 的标准剂量是90 ug/kg，直到止血。手术患者，可每2小时注射一次，直到止血，然后使用间隔时间延长。在临床实验中，从35 μg/kg 到120 μg/kg 的剂量都有效，剂量和给药间隔应由出血的严重程度和达到的止血效果决定。同时予抗纤溶治疗。诺其应用于有抑制物的血友病患者其他针对血友病患者的适应症：小手术、口腔科治疗中枢神经系统腹膜内和腹膜后等部位严重出血肌肉出血（筋膜室综合症）推荐采用与手术患者同样的剂量诺其的临床应用拓展诺其用于血小板疾病患者传统上，先天性血小板功能异常出血多用局部止血、抗纤溶药和血小板输注等治疗抗体的产生可致输血无效1996年首次报道用rFⅦ成功控制了1例血小板无力症患儿的鼻衄诺其用于血小板疾病患者Almeida 报道：rFⅦ成功地控制7例先天性血小板病患儿的28次自发性出血和5次创伤性治疗（3次拔牙，1次小肠活检，1次关节腔类固醇注射）出血。治疗方法：100 μg/㎏的rFⅦ，90分钟1次3次+止血环酸。早用（12 hr），症状/创伤轻，非无力症型，疗效好。无全身作用。诺其用于血小板疾病患者对血小板输注无效的血小板减少症患者的治疗：个例报道：自体造血干细胞移植术后血小板输注无效的血小板缺乏，上消化道大出血，经rFⅦ治疗得到控制用量：120 μg/㎏/ 2 hr 8,共960 μg/㎏诺其用于血小板疾病患者De Fabritis 报道：rFⅦ治疗7例血液系统恶性病变伴血小板减少严重出血的患者结果2例显效，3例进步，2例无效显效者的血小板减少系化疗所致，rFⅦ的累积剂量达600 μg/㎏；两例无效者的血小板减少均发生于骨髓移植术后，有重度GVHD，rFⅦ累积剂量≤300 μg/㎏。诺其用于血小板疾病患者rFⅦ用于自身免疫性血小板减少性出血的报道：一名8岁ITP 患儿，血小板数13×109/ L，其顽固性鼻衄经输注85 μg/㎏的rFⅦ得到控制。多种凝血因子缺乏患者报道：11名颅内出血/蛛网膜下腔出血患者术前予16 -40μg/㎏的rFⅦ1-2 次结果：所有患者延长的INR 均被迅速纠正，术中止血良好，无血栓并发症发生。多种凝血因子缺乏患者Deveras 和Kessler 报道：13名抗凝治疗后出现非CNS 部位出血或有出血倾向的患者单剂注射12-90 μg/㎏rFⅦ结果：INR 均缩短。全部治疗有效，未出现血栓并发症。上消化道出血随机、前瞻研究：66名PT 延长的肝硬化患者在行腹腔镜肝活检前分别接受5、20、80或120 μg/㎏的rFⅦ单剂注射结果：74%的患者在10分钟内止血，但17名患者因出血不止而须再次注射rFⅦ或输注FFP。PT 时间的纠正呈剂量依赖性，10分钟内止血和额外的止血措施与剂量无相关性。对于中/ 重度急性静脉曲张出血的控制诺其应用于肝脏手术由于原发病的性质，接受肝脏手术的患者都有凝血功能的异常，可增加术中出血和输血量。>3 U 红细胞住院时间明显延长术后并发症增多>4 U 红细胞一年生存率明显下降>6 U 红细胞三年生存率明显下降减少出血，减少手术用血改进手术方法新止血药（局部或全身）的研制和开发最常用的止血药是抗纤溶药。凝血功能异常的患者凝血机制不能发挥最佳作用。重组活化Ⅶ因子是一种安全有效的“广谱止血剂”诺其在肝移植中的作用试验1：6名Child PughB 或C 级的肝硬化患者在肝移植术开始前予rFVIIa 80μg/kg 对照：配对历史对照结果：rFVIIa 组患者红细胞和FFP 输注量、失血量明显减少安全性：治疗组1名患者出现肝动脉血栓形成试验2：182名患者随机盲法分组：rFVIIa 60 μg/kg 治疗组rFVIIa 120 μg/kg 治疗组安慰剂组结果：60 μg/kg 组较安慰剂组输血减少15%，120 μg/kg 组减少23%, 效果乐观, 但无显著性安全性：血栓事件无显著差异安慰剂组6名患者6次事件（10%) 60 μg/kg 组12名患者14次(19%) 120 μg/kg 组7名7次事件（12%）结果：诺其组无输血患者比例显著减少诺其应用于肝脏手术的安全性门静脉血栓形成：（2.7-14%）* 安慰剂组3.7%, rFVIIa 组5.7% 肝动脉血栓形成：（2-10%）* 安慰剂组7.4%，rFVIIa 组5.7% 肺栓塞：安慰剂组0%，rFVIIa 组0.5% 安全性：与背景资料比较，安全性好疗效：某些试验显示输血要求减少，但总体减少证实需进一步的研究* 背景资料诺其用于复杂手术或创伤导致的大出血手术、创伤致大出血的患者常有凝血功能障碍：凝血因子消耗新鲜血浆未及补充稀释性凝血障碍诺其用于复杂手术导致的大出血Friederich 报道：36名拟行耻骨后前列腺切除术的男性患者随机分组：安慰剂组、rFⅦ治疗组20μg/㎏、40μg/㎏，均于术前注射结果：治疗组患者围术期出血量、输血人数和手术时间均明显减少。rFⅦ组40 μg/㎏（N=16）患者均未输血20 μg/㎏3/8，安慰剂组7/12须输血。术后观察10天无血栓栓塞并发症发生。诺其用于复杂手术导致的大出血英国和爱尔兰的监控组织报道,创伤（N=2）、手术( N=25) 出血和自发性( N=13) 顽固性出血的患者用rFⅦ15-380 μg/㎏的治疗38人用药少于5次（中位数=2），32人（80%）治疗有效，56%完全止血，44%部分止血，疗效非剂量依赖性。治疗无效者6/8有肝病或肝移植术后总死亡率23/42，7例死于出血不止，16例死于原发病、败血症、多器官衰竭3例血栓栓塞并发症。缺陷：无对照。诺其用于创伤导致的大出血280名创伤病人为对象的Ⅱ期研究报道：比较rFⅦ和传统治疗方法的效果结果：接受rFⅦ（未注明剂量和疗程）治疗的患者红细胞输注量、ICU 住院天数及死亡率均低于对照组。诺其明显降低钝伤病人的输血量诺其降低创伤的并发症和死亡率诺其用于出血性卒中的治疗出血性卒中的现状高死亡率(30-40%) 存活者高致残率缺乏有效的治疗手段–所有的研究都是负性的或中性的诺其用于出血性卒中的研究最近《新英格兰医学杂志》公布了基因重组凝血因子VII 用于治疗急性脑出血的试验结果399名发病3小时内CT 诊断脑出血的患者，4小时内随机给予: 安慰剂40 μg/kgrFVIIa 80 μg/kgrFVIIa 160 μg/kgrFVIIa 诺其用于出血性卒中的研究结果：治疗组与安慰剂组相比24小时血肿扩大明显降低90天死亡率或严重残疾患者明显减少严重血栓栓塞事件发生率无显著差别诺其的安全性和监测至今所发表的结果显示其安全性非常好血友病患者中血栓并发症约17/480000，同时存在的其他危险因素是导致血栓形成的原因之一非血友病性出血患者用药后血栓并发症的发生有零星报道有报道给予患败血症和DIC 的患者rFⅦ亦未见血栓并发症发生诺其的安全性和监测现在尚缺乏能有效监测rFⅦ治疗的安全性和有效性的实验方法以PT 时间缩短作为监测指标未必正确其它用于监测rFⅦ使用后凝血功能恢复正常的实验包括凝血弹性描记图等全血实验由于缺乏能确定rFⅦ疗效的实验室指标，目前，只能结合临床指标来判断总结在用rFⅦ之前使用适当的替代疗法是非常重要的当凝血障碍很严重时，rFⅦ也无法止血疗效与出血的病因有关44 岁以下人群的主要死因, 每6.5h 有一人死于创伤创伤280名创伤病人随机分组: 比较rFⅦ和传统治疗方法的效果病人比例(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 存活病人48 小时内的输血量0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 NovoSeven (N=52) 安慰剂(N=59) P= 0.019 ≥8 Percent of patients - BLUNT n=7 n=3 n=12 n=3 n=22 n=17 早期使用rFVIIa 进行治疗可减少血肿增长，改善患者临床结局广谱止血管理血友病治疗* TF VIIa IX IXa IXa VIIIa X Xa II IIa Va II TF-Bearing Cell TF VIIa X Xa Va IIa V Va Platelet VIII/vWF VIIIa Activated Platelet rFVIIa / TF 相互作用(TF 只在损伤部位暴露) 凝血酶原在活化血小板表面激活FX 产生“凝血酶爆发”( 血小板只在损伤部位活化) “凝血酶爆发”介导的TAFI 抑制纤溶活性，进一步促使稳定血栓形成rFVIIa 还可活化血小板优势不受血源的影响无传播疾病的危险极少过敏反应止血作用局限化较少发生血栓栓塞并发症Lindley et al. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638. 肝功能损害未发现对诺其的药代动力学有影响Parameter Mean ± SD T1/2 (h) All doses 17.5 μg/kg 35.0 μg/kg 70.0 μg/kg 2.72 ± 0.54 2.60 ± 0.42 2.74 ± 0.59 2.84 ± 0.64 诺其应用于有抑制物的血友病患者择期手术的严重出血先天性凝血障碍急性出血颅内出血外伤UGI Prophylaxis High single-dose 肝移植脊柱手术心脏外科Glanzmann’s FVII deficiency Orthopedic surgery Acquired haemophilia 静脉曲张出血0 5 10 15 20 急性出血控制预防再出血(24h-5days) 综合观察终点* 失败病人病例标准治疗NovoSeven (8x100 μg/kg) * Consisting of acute bleeding, re-bleeding and mortality (N=63) (N=62) (N=61) (N=62) (N=64) (N=62) Gastroenterology in press 诺其应用于上消化道出血接受肝移植手术患者减少术中出血和输血肝移植术多剂注射诺其的研究肝移植术多剂注射诺其的研究JUST A BLOOD TRANSFUSION ? 	 Hans J rgen Nielsen, MD, DMSc, Professor