福达华代谢示意图2F-ara-AMP ( 水溶性5，单磷酸形式）经膜5，NU （CD73 ）水解脱磷酸2F-ara-A  ( 无磷酸形式) 经hNTs 转运至细胞2F-ara-A  ( 细胞内无活性) 对脱氨酶耐受DCK 催化下磷酸化2F-ara-ATP ( 细胞毒活性)  抑制DNA 聚合酶、核苷酸还原酶终止DNA/RNA 合成福达华作用机制作用于细胞周期内细胞：S 期掺入DNA ，终止DNA 合成和DNA 链延长抑制核苷酸还原酶（RR ），减少dCPT 、dATP 生成，降低后者对脱氧胞苷激酶(DCK) 负反馈调节作用，增加细胞内Ara-CTP 浓度福达华作用机制作用于静止期细胞：抑制DNA 修复诱导凋亡：激活caspase 9 和caspase 3 下调bcl-2 表达诱导p53 凋亡通路抑制拓扑异构酶Ⅱ福达华与阿糖胞苷DCK 是Ara-C 转化为其活性产物Ara-CTP 的关键限速酶。福达华影响DCK 活性，从而增加白血病细胞内Ara-CTP 浓度。实验证明，静点福达华，间隔4小时后静点Ara-C 可获得最大浓度Ara-CTP 。——Gandhi.V. J of Clinical Oncology 1993 福达华与阿糖胞苷实验证明福达华先于Ara-c 静点，能增加AML 、ALL 、CLL 细胞内Ara-CTP 曲线下面积，提高CR 率及CR 持续时间。福达华与阿糖胞苷联合，可在不增加阿糖胞苷用量的基础上，增加有效成分Ara-CTP 浓度，提高抗白血病细胞作用。G-CSF 与阿糖胞苷G-CSF 使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-C 的敏感有文献报道ALL 细胞表面也表达G-CSF 受体G-CSF 增加Ara-C 磷酸化，增加Ara-C 的细胞毒作用ALL 病例资料例数：28 例年龄：11—64 岁类型：B-ALL  22 例(ph+ 8 例）T-ALL  5 例双表型1 例ALL 治疗方案FLAG ：福达华50mg 4~5d Ara-C 1g/m2  4~5d  ± G-CSF  300ug 4~6d 福达华+Ara-C ＋MIT ：福达华50mg 4~5d Ara-C 100mg  4~5d MIT  4mg  4~5d ALL 疗效1 FLAG	 福达华＋Ara-C+MIT  CR  PR  NR CR PR NR B 7 3 9  2 0 1 T 1 0 3  0 0 1 MIX 1 CR 37.5%  50% 有效50% ALL 疗效2 CR  PR  NR 难治5  (35.7%) 2  7 复发6* (42.9%) 1  7* 合计11  (39.3%) 3 14 * ：含allo-SCT 后复发ALL 疗效3 CR  PR  NR B-ALL ph- 4 (28.6%) 1 9 B-ALL ph+ 5 (62.5%) 2 1  B-ALL MYA- 3 (21.4%) 2 9 B-ALL MYA+ 3 (60%) 1 1  注：19 例B-ALL 患者免疫分型资料完整MYA 髓系抗原Ph+ ALL 疗效CR PR NR 复发2  1 0  难治3  1 1 合计5  2 1 CR 率62.5% 25% 12.5%  有效率87.5% 血液学毒性反应所有患者均有骨髓抑制27 例白细胞小于1×109/L ，平均持续11 天(5-27 天)中性粒细胞最低：开始用药的第9天(3-18 天) 25 例血小板小于20×109/L ，平均持续8天(1-30 天)  血小板最低：开始用药的第11 天(3-18 天）非血液学毒性反应16 例出现发热12 例为上呼吸道感染，抗生素治疗有效4 例为肺炎，其中2例真菌性肺炎，2例细菌性肺炎10 例出现恶心、呕吐等消化道反应，停药后消失2 例出现窦性心动过速，停药后消失讨论1. ALL 伴髓系抗原表达对疗效的影响Visani G 报告(意大利)  病例：成人ALL 13 例原发耐药5 例复发5 例讨论方案：诱导福达华30mg/m2 d1-5  Ara-C  2g/m2 d1-5  G-CSF  d0- 粒细胞恢复巩固CR 者重复以上治疗讨论疗效：CR 率67% （8/12 例）死亡率8% （1/12 例）CR 期中位时间22.5 周ALL/MY+ CR 100% （6/6 例）ALL/MY- CR  33% （2/6 例）讨论3H-Ara-C 掺入DNA 体外试验单用3H-Ara-C ：掺入0.0012-0.0048nmol/106 cell 加入福达华：掺入提高25-39%  加福达华+G-CSF ：ALL/MY+ 46-75% ALL/MY-  0 讨论作者认为：福达华能减缓Ara-CTP 代谢（脱氨基等）G-CSF 能增加Ara-C 磷酸化通过以上途径提高细胞内Ara-CTP 浓度，不增加Ara-C 剂量而提高疗效FLAG 对伴髓系抗原表达者(ALL-MY+) 有明显疗效讨论2. ph+ ALL 对疗效的影响Suki S (M.D. Anderson) 报告病例：成人难治、复发ALL  30 例中位年龄45 岁疾病状况2 次以上复发60%  ph+ 37% 讨论治疗：诱导福达华30mg/m2 d2-6 Ara-C  1g/m2 d1-6 ( 福达华4 小时后给Ara-C 。d1 单用Ara-C 以测细胞内Ara-CTP 浓度)  巩固CR 者重复讨论结果CR 率30% ≤40 岁46%  > 40 岁18% ph+ 36%  死亡27% （8例）NR 率43% （13 例）CR 期22 周生存时间12 周（OS ）34 周（CR ）讨论毒性：骨髓抑制导致感染发热93% (28 例)  神经毒性7% 讨论结论：1. 福达华+Ara-C 是难治、复发ALL 有效、安全的治疗方案2. 进一步研究：与其他药物联合，如TOPO II 抑制剂与G-CSF 联合讨论伴有髓系抗原表达的ALL 可能源于早期祖细胞，具有粒系细胞特征，所以Ara-C 为基础的化疗方案有可能会提高疗效。——Visani G, et al. European J Haematology 1996  ——Shimoda K, et al. Cancer Res 1992 讨论Flu+Ara-c 为基础的方案是可供治疗复发、难治ALL 的挽救方案对ph+ALL 疗效值得关注对B-ALL 伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微* 福达华联合阿糖胞苷治疗ALL 疗效分析江滨　教授北京大学血液病研究所　　　　　　　第二届先灵血液肿瘤专家论坛国际会议中心大酒店南京磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP ）(9-B-D- 阿拉伯呋喃糖－2－氟腺苷)