创新的嘌呤类似物福达华：注射用磷酸氟达拉滨阿糖腺苷的2- 氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用(2F-ara-AMP) 对恶性淋巴细胞的高度选择性选择性跨膜运输磷酸化作用增强整合入RNA ，抑制其合成福达华特有的作用机制，其他阿糖核苷中未发现在胃肠道粘膜细胞中转运缓慢国外主要的临床应用II 期临床研究显示，福达华对CLL 疗效显著，而对乳腺癌等实体瘤效果一般NCCN 2005 推荐福达华一线治疗CLL 、SLL 、FL 均为慢性淋巴细胞增生性疾病从形态学看，均以小细胞类型为主福达华用于侵袭性NHL 报道较少FluDAP 治疗难治复发侵袭性NHL ：39%OR （n＝33 ）						 －Childs 2000 与ara-C 类似的作用机制与ara-C 的协同作用Ara-C 耐药→提高ara-C 剂量→不能成比例提高其细胞内浓度，但副作用显著上升福达华与ara-C 联合应用可在同样的ara-C 剂量下提高其细胞内浓度（4-5 倍）		 －Ossenkoppele 2004 FLAG 方案对难治复发AML 疗效显著（50-80%CR ）提示：对于ALL 、PTCL 等恶性程度较高的疾病，如需用中大剂量ara-C 治疗，也可以考虑联合应用福达华其他B/T 细胞恶性血液疾病B细胞多发性骨髓瘤（MM ）套细胞淋巴瘤（MCL ）原发性巨球蛋白血症（WM ）幼淋巴细胞白血病（PLL ）毛细胞白血病（HCL ）T 细胞皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL ）大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL ）多发性骨髓瘤单克隆浆细胞异常增生的恶性疾病以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征临床特点：瘤细胞骨髓浸润、骨骼损害，免疫球蛋白异常常见于中老年人，以50 ～60 岁为多，40 岁以下者少见，男性多于女性MM 的诊断标准：WHO 2001 主要标准：骨髓中浆细胞增多（>30% ）组织活检证实有浆细胞瘤M 成分：血清IgG>3.5g/dl 或IgA>2.0g/dl  或尿本-周蛋白>1g/24h  次要标准：骨髓中浆细胞增多（10%~30% ）M 成分存在但水平低于上述水平有溶骨性病变诊断MM ：至少1项主要＋1项次要标准，或具有3项次要标准. 福达华＋VAD 治疗多发性骨髓瘤19 例初治多发性骨髓瘤患者1:1 随机分组方案：VAD 　4周期VAD 2 周期＋福达华联合VAD 2 周期　福达华(25mg/m2 d1–5)  疗效福达华组：9例患者一个月后缓解，2例CR ，7例PR ；VAD 组：5例PR  福达华治疗组9例患者接受autoSCT VAD 治疗组6例患者接受autoSCT 毒副反应每组各发生两例感染:　3例不明原因的发热,　1例注射部位局部皮肤感染福达华组白细胞最低值低于VAD 组, 血小板减少无差异FMD 方案FMD 方案：NCCN 推荐一线治疗FL ，我院采用FMD 治疗29 例恶性NHL ，OR86% ，CR38%					 －癌症2004 FMD 对比F＋VAD ：方案中减少了长春新碱，神经毒性降低MIT 与ADM 相当FMD 对比VAD 治疗难治复发MM ：OR 60:32% ，PR 40:23 ％ 				  －中山一院罗绍凯，李娟等套细胞淋巴瘤标准CHOP 方案不能治愈.  年轻的患者用HyperCVAD/MTX-Ara-C 加超大剂量化疗有希望改善无病生存率：3年DFS 72% ，OS92%  －Khouri 1998  HyperCVAD/MA 加CD20, 能提高近期疗效。2 年DFS 80% （<65 岁），50% （≥65 岁）Flavopiridol （cyclin D-1 抑制剂）有效率12% 。福达华单药治疗MCL: II 期临床试验病例：15 例确诊MCL ，其中2例初治，其他均接受1-3 次既往治疗方案：福达华25 mg/m2/d d1-5, 每28 天一个周期患者不接受激素及抗生素治疗疗效所有患者均可评价总体反应率为33% (5 例PR ，95% CI ：0.1-0.56) 5 例PR 者缓解持续时间分别为4, 4, 7, 7, 和8 个月总体反应率及无进展生存毒副反应III/IV 级毒副反应恶性或呕吐：无粒细胞减少：27% 血小板减少：无1 例3级细菌性肺部感染，抗生素治疗后好转无患者在停止治疗后发生严重感染未发生肝毒副反应及周围神经损害无治疗相关性的死亡FC ± CD20 治疗复发MCL 患者：16 例CHOP 治疗复发的MCL  方案：福达华40 mg/m2 p.o. (or 25 mg/m2 i.v.) d 1-3 CTX  250 mg/m2 (p.o. or i.v.) d 1-3 8 例联合rituximab 375 mg/m2 i.v. d 1 28 天一个周期FC ± CD20 治疗复发MCL 结果：中位周期数：4（范围2-6 ）既往CHOP 疗效:  OR 63.5% (CR 25% ), 中位缓解时间：10 个月( 范围：1-32) FC ± rituximab 方案：OR 75% (CR56% P = 0.07 vs. CHOP) 中位缓解时间：11 个月(4 –25+ 个月)  原发性巨球蛋白血症又名Waldenstrom 巨球蛋白血症骨髓中出现类似为淋巴样浆细胞，血清免疫学检查主要是IgM 增高X 线检查骨骼一般无溶骨性损害福达华vs CAP ：首次复发或原发难治性巨球蛋白血症92 例烷化剂治疗复发耐药的WM 患者随机分组方案：福达华：25 mg/m2 d1-5 或CAP  	750 mg/m2 CTX  d1 	 25 mg/m2 ADM d1 	 40 mg/m2 PDN d1-5 每4周一个周期, 预计治疗6个周期福达华治疗组预防使用复方新诺明（预防PCP 肺炎）疗效90 例患者可评价疗效6 个周期治疗后，福达华组有14 例患者PR (30%) ，CAP 治疗组有5例患者PR (11%) (P ＝.02)  福达华组中位缓解持续时间为19 个月，CAP 组3 个月(P<0 .01).  福达华组EFS 明显高于CAP 组(P<0 .01) 福达华vs CAP ：EFS 差异显著福达华vs CAP ：毒副反应相近进行中的研究福达华vs 苯丁酸氮芥：初治WM 的III 期研究开放，随机对照试验，计划入组183 对初治WM, 脾边缘区淋巴瘤+绒毛状淋巴细胞，非IgM 淋巴浆细胞淋巴瘤主要试验终点：缓解率及缓解持续时间次要试验终点：血液学改善，相关毒性，生存质量及生存方案：福达华组：福达华40mg/m2( 口服) 或25mg/m2( 静脉)  （75 岁以上患者改为30mg/m2 口服，20mg/m2 静脉)　d1-5, 28 天一个周期，最多6个周期。苯丁酸氮芥组：苯丁酸氮芥8mg/m2 (75 岁以上患者改为6mg/m2) d1-10, 口服，28 天一个周期，最多12 个周期；幼淋巴细胞白血病（PLL ）与CLL 相关的罕见淋巴增殖疾病外周血和骨髓存在循环的幼淋巴细胞无标准治疗，传统化疗无效福达华± 强的松：OR 50% （CR25% ）（CLL/PLL, n=12 ）毛细胞白血病（HCL ）占所有白血病的2% B 细胞来源的惰性疾病，强表达CD22 ，CD20 ，CD19  常见脾肿大，肝脏可触及，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热等嘌呤类似物对HCL 有效克拉屈滨（2- 氯脱氧腺苷, 2CDA ）和喷司他丁（2- 脱氧助间霉素, 2-deoxycoformycin ）国外批准治疗HCL 少量报道显示福达华对HCL 有效皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL ）一系列T-helper 增殖的惰性疾病常见形式：菌样霉菌病（MF ）Sezary 综合症（SS ）常用光化学治疗或表面化疗，但进展期患者通常很难治FC 方案治疗进展期难治性原发CTCL 病例：12 例CTCL 均为难治病例，至少2疗程一线治疗无效，其中：－erythrodermic CTCL 9 例，其中8例符合SS －3例MF 方案：福达华18mg/m2 iv d1-3 CTX 250mg/m2 iv d1-3  每28 天为1疗程，3个疗程后评价，如达PR 则再治疗3疗程FC 方案治疗进展期难治性原发CTCL 结果：6/12 例接受了>3 疗程FC ，OR 83% ，其中5 例SS （1CR ，4PR ），1例MF （SD ）中位缓解期10 月6/12 例未完成3疗程FC ，其中5 例因BM 抑制，1例PD FMD 方案治疗T-LGL （香港玛丽医院）病例：9 例T-LGL ，其中2例初治，7例接受CTX 、CsA 、ATG 、CLB 等治疗诊断：CD3+ CD4- CD8+ LGL 持续升高TCR- γ基因重排FMD 方案治疗T-LGL （香港玛丽医院）方案：福达华25mg/m2 d1-3 米托蒽醌　10mg/m2 d1 地塞米松　20mg/d 1-5 28 天为1疗程，6个疗程FMD 方案治疗T-LGL （香港玛丽医院）结果：CR55% （5/9 ）PR45% （4/9 ）OR100% MR78% （7/9 ）：TCR- γ阴性（敏感度：10-3 ）CR 的5例均为1疗程达CR ，其中：－2例不愿继续治疗（1例14 月后复发并伴PRCA ，FMD 后再次缓解）－3例完成6疗程FMD ，持续CR 及MR 23 月仅6/41 疗程出现感染总结福达华在国外主要用于CLL 和FL 等惰性淋巴细胞增殖性疾病CLL 为国外最常见白血病，美国每年新发6万例滤泡性淋巴瘤占国外NHL 的22 ％，仅次于DLBCL NCCN 推荐一线治疗CLL/SLL/FL  国内CLL 、FL 发病率低总结福达华＋ara-C ，FLAG 的应用福达华与ara-C 具有协同作用，可显著提高ara-C 细胞内浓度除了难治复发AML 外，其他如ALL 、PTCL 等应用ara-C 的方案也可考虑福达华福达华单药或联合CTX 、MIT 等对其他B/T 细胞疾病疗效值得进一步研究MM 、MCL 、WM 、HCL 、PLL CTCL （MF/SS ）、T-LGL Scarisbrick et al. Br J Dermatolgy 2001, 144: 1010-1015 Scarisbrick et al. Br J Dermatolgy 2001, 144: 1010-1015 Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761 Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761 Ma et al. Br J Hermatolgy 2004, 124: 754-761 * * * 福达华治疗其他B/T 细胞恶性血液疾病夏忠军　教授中山大学肿瘤防治中心　　　　　　　第二届先灵血液肿瘤专家论坛国际会议中心大酒店南京NH2 HO H HO N N N N H (HO)2OPO O F 对CLL 、SLL 、FL 等惰性淋巴瘤疗效卓越对静止期的CLL 细胞有独特的细胞毒作用胃肠道副反应较小细胞外Eur J Haematol 2003: 70: 379–383 Eur J Haematol 2003: 70: 379–383 Eur J Haematol 2003: 70: 379–383 Journal of Clinical Oncology, 　Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583 Journal of Clinical Oncology, 　Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583 Journal of Clinical Oncology, 　Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583 Journal of Clinical Oncology, 　Vol 16,NO 2 (February), 1998: pp 579-583 Leukemia & Lymphoma, April 2005; 46(4): 549 –552 Leukemia & Lymphoma, April 2005; 46(4): 549 –552 Blood. 2001;98:2640-2644 Blood. 2001;98:2640-2644 Blood. 2001;98:2640-2644) Blood. 2001;98:2640-2644) Clinical Lymphoma,Vol.5,No.4,294-297,2005