高血压药物治疗的合理应用中南大学湘雅三医院袁洪全球有1/7 的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3 的人是死于不合理用药现在UMC( 瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000 个药品的不良反应报告合理用药基本要素安全性有效性适当性经济性高血压合理用药研究基本内容一般人群及特殊人群药物的选择降压药物的联合应用个体化治疗影响药物作用的因素药物的相互作用药物的安全性评价高血压患者临床评价评价血压水平排除或诊断继发性病因评价靶器官损害及其严重程度评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症有效指标的认识血压靶器官的保护并发症发生率及死亡率生活质量改善有效性研究策略药效动力学量效关系治疗目标目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽<140/90mmHg ，仅是目前的最低要求有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应< 130/80 mm Hg 老年高血压患者目标血压为150/90mmHg 以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点药物治疗常用降压药物的种类：利尿剂、β- 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB ）、钙拮抗剂（CCB ）、a- 受体阻滞剂以及复方制剂药物治疗原则：（1）初始小剂量，效果不满意再逐步增加剂量（2）使用有持续24 小时作用的只需一天一次的长效制剂（3）联合用药，2级以上高血压常需联合降压治疗英国高血压学会( BHS) 建议联合应用降压药物药物选择的临床参考问题医师对复方制剂的接受程度- 理论上讲，他们愿意调整剂量，但并不这样做! 制药/制剂问题价格优势? –在实践中起多大作用? 注册障碍(安全性/有效性) 患者的接受程度- 他们能咽下去吗?? –副作用?? 降压药的联合应用常用组合：利尿剂+β受体阻滞剂，利尿剂+ACEI 或ARB ，钙拮抗剂（二氢吡啶）+β受体阻滞剂，钙拮抗剂+ACEI 或ARB ，钙拮抗剂+利尿剂部分病例需要联用3至4种药合并用药有二种方式：⑴采取各药的按需剂量配比处方，其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量；⑵采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性问题：循证支持的种类太少，特别是对于特殊人群个体化治疗三环类抗抑郁药		20-50 受体阻断药		 15-35 血管紧张素转换酶抑制药		10-30 5-HT 受体激动药		20-45 3 羟-3 甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药10-30 干扰素		30-70 抗癌药		 		20-70 不同类型降压药物单药治疗总有效率比较ALLHAT 研究中药物使用和血压控制临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量降压疗效多因素分析β1 肾上腺素受体基因多态性的指导作用药物代谢酶-CYP2D6 基因多态性对降压药物的影响影响药物作用的因素遗传决定了多少性状？遗传可以决定身高、体重……同样，遗传也决定了药物反应的个体差异CYP2D6 基因多态性与美托洛尔疗效β受体基因多态性与美托洛尔降压疗效年龄与氨氯地平降压疗效高血压患者体重减轻9.2kg ，可引起收缩压降低6.3mmHg ，舒张压降低3.1mmHg 每天摄入鱼油4.8g 可降低血压3.0-1.5mmHg 北方每人每日平均食盐量降至6-8g ；南方控制在6g 以下，收缩压可降低2-8mmHg 每周运动3-5 次，每次持续20-60 分钟，收缩压可下降4-9mmHg 戒烟限酒可使收缩压下降2-4mmHg 肥胖、饮食和生活方式与伊贝沙坦降压疗效糖尿病与联合降压疗效吸烟与普萘洛尔降压疗效饮酒与ACEI 降压疗效盐摄入对ACEI降压疗效的影响心理性格因素对降压疗效的影响心理性格因素对降压疗效的影响影响药物相互作用结果的因素药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到40 ％。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA ）还原酶抑制剂的药代动力学食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV 蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1 升/日）避免剂量高于10mg/ 日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/ 日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6 抑制剂？硫氮酮？）CYP450 系列药物代谢同功酶的人种差异早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅↑16 位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲线下面积（AUC ）增加一倍（范围：1.2-4.3 倍）双氢克尿塞药物相互作用-- 与降压药( 如利舍平、胍乙啶、可乐定等) 合用，利尿、降压作用均加强与多巴胺合用，利尿作用加强与阿替洛尔有协同降压作用，两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔β- 肾上腺素受体阻断药合用，可增强对血脂、尿酸和血糖的影响吲达帕胺药物相互作用-- 与多巴胺合用，本药利尿作用增强与其它类降压药合用时降压作用增强，应减少给药剂量，尤其在开始用药时要如此( 建议用药初期后者剂量减少50%) 与血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 合用时，已有低钠血症的患者( 特别是肾动脉狭窄的患者) 可出现突然的低血压和( 或) 急性肾衰竭，应停用本药3 日后再用ACEI 。如有必要，可重新使用排钾利尿剂，或给予小剂量的ACEI 与三环类抗抑郁药( 如丙米嗪) 或镇静药合用，可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性与环孢素合用，可能导致血清肌酐浓度升高氯沙坦钾药物相互作用-- 与利尿药合用降压作用增强与补钾药或保钾利尿药( 如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等) 合用，可能引起血钾增高利福平对本药及其代谢产物E-3174 的代谢有明显的诱导作用，使本药的AUC 及血药浓度降低，疗效下降麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂地高辛、奎尼丁＋短效的钙拮抗剂如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其体内药物浓度明显升高抗炎药如消炎痛和阿司匹林＋对抗普萘洛尔（心得安）、利尿性降压药、α1 受体阻滞剂（如哌唑嗪）、转换酶抑制剂（如卡托普利）等降压药的降压效应，并增加转换酶抑制剂的潴钾作用，可能这些药使前列腺素合成受阻，从而血管收缩、心血管细胞肥大、增生，使血管内腔进一步狭窄可乐定与甲基多巴合用时，可加重哮喘、减慢心率，特别对伴有“病窦综合征”或房室传导阻滞者应慎用或禁用β受体阻滞剂（如心得安等）可减弱可乐定的降压作用，如突然停服可乐定而继续用β阻滞剂时，易出现可乐定的“停药综合征”，即血压与心率骤升、焦虑等急症当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时，会影响硝苯地平的降压作用。有消化性溃疡的高血压病人，服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或β阻滞剂的肝脏代谢，加强其降压作用β受体阻滞剂与维拉帕米（异搏定）合用时，对心脏有强的抑制叠加作用，易致心动过缓β受体阻滞剂（如心得安、倍他洛克等）不宜与利多卡因、美西律（慢心律）、茶碱等合用。因其可促使后者的血浓度增加对乙酰氨基酚+乙醇庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平喷司他汀+环磷酰胺匹罗齐特+克拉霉素三唑仑+阿米替林伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基酚+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美沙酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素美国1976~1997 年共发生1520 例, 其中184 例为药物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼药物相互反应失误安全性评价一般安全性评价低血压和血压反跳影响心率（律）作用器官损伤作用伴随疾病的不利影响伴随危险因素的作用《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR 不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR≠质量事故ADR≠医疗事故ADR≠个体差异	WHO 评估：中国每年约有5000 万人住院，其中至少有250 万人是因ADR 而住院，50 万人是严重的ADR, 每年约死亡19 万人，从而增加医药费40 亿因ADR 致死76,000 例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: ①心脏病743,460 例		 ②肺病 529,904 例		 ③卒中 150,108 例		 ④肺炎 101,077 例		 ⑤意外 90,523 例		 ⑥ADR	 76,000 例据美国2002 年统计,因ADR 致死106000 例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360 亿美金						 致ADR 主要药物: 心血管药24. 8% 利尿药22.1% 非阿片镇痛药15.4% 降血糖药10.9% 抗凝药10.2% 结论: 意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61 岁的897 例放置血管支架的、口服ACEI 的患者,与未服ACEI 者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3% 与22.9% ，即增加了60% ，经各种因素修正后，OR 为1.84 ，证明ACEI 是一个血管再狭窄的独立危险因素Am.J Cardiol 2003;91:154~158 抗高血压药物ADR 的发生男性多于女性；从年龄结构来看，ADR 发生集中于45 ～75 岁年龄段，且男性多于女性；而45 岁以下，女性多于男性抗高血压药物的ADR 是以心血管系统损害、神经系统损害、精神紊乱、呼吸系统损害为主抗高血压药物心血管和神经系统损害的ADR 中，钙拮抗剂占绝大多数；呼吸系统损害主要由卡托普利引起医师不合理用药的原因合理用药知识欠缺经济方面原因国家政策学科与知识问题医生就是药。医生每用一次药，就可能：产生副作用；维持药物作用相当时期；引起毒性反应；给以正确的病症；给以应当禁忌的病人；剂量过大；剂量过小；给药间隔时间正确；给药间隔时间不当；仅产生安慰剂效应没有安全的药物只有安全的医师实施这种策略还存在很多困难。许多因素影响临床背景下药物相互作用的结果，引起人与人之间的极大可变性。 病人因素包括内在的遗传因素以及环境的影响，例如饮食、吸烟和饮酒。 药物因素，也就是相互作用的药物是如何被使用的，经常是临床结果的主要影响因素。你是否看到了这个讲座的第一部分？（http://