高血压治疗的新认识和展望内容 高血压降压目标高血压治疗新认识联合治疗降压药物再评价展望一、高血压降压目标什么是理想的血压水平？迄今为止，规模最大、为期3年的HOT 临床试验结果告诉我们：血压控制能带来最大益处的血压值可以定为138/83mmHg 时，心血管事件的发生率最低，即理想血压水平。此外，血压下降到此水平以下也是非常安全的二、高血压治疗新认识综合评价和控制多重心血管危险因素高血压综合征不同大规模临床试验证明绝对获益率差异相当大原因——单纯降压不能完全保护靶器官，患者同时存在多重心血管危险因素成人中的血压分类类型血压（mmHg ）理想＜120/80 正常＜130/85 正常高值SBP130~139 DBP85~89 高血压1 期SBP140~159 DBP90~99 2 期SBP160~179 DBP100~109 3 期SBP≥180 DBP≥110 The sixth report of the Joint National Committee on Prevention ，Detection ，Evaluation ，and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997 ；157 ：2413-46 NCEP ATPⅢ：The Metabolic Syndrome 危险因素上限腰围男＞102cm( ＞40inches) 女＞88cm( ＞35inches) 甘油三脂≥1.7mmol/L(150mg/dl) HDL—C 男＜1.0mmol/L( ＜40mg/dl) 女＜1.3mmol/L( ＜50mg/dl) 血压≥130/85mmHg 空腹血糖≥110mg/dl （6.1mmol/L) 有三个以上危险因素，代谢综合征即可诊断代谢综合征国际卫生组织（WHO ）还包括空腹胰岛素水平、微量蛋白尿根据美国的资料，人群中22 ％有代谢综合征根据上海的资料，人群中3.6 ％有代谢综合征高血压综合征的危险因素1、动脉顺应性下降2 、内皮功能紊乱3 、糖代谢异常4 、胰岛素代谢异常5 、神经内分泌功能紊乱6 、肾功能变化7 、凝血机制障碍（纤溶、凝血因子）8 、左室肥厚、功能失调9 、加速动脉粥样硬化10 、中心性肥胖（obesity/adiposity ）高血压综合征的其他重要组成部分心率增快伴IR 高尿酸血症OSAS （阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）心率增快与胰岛素抵抗（IR ）相关HR 交感神经张力Beta 受体Alpha 受体效应增性作用血管收缩快缩肌纤维血流量减少肌内葡萄糖摄入IR 脂代谢异常心率增快是重要的危险因素心率增快可以提示更高的高血压危险性冠状动脉缺血冠状动脉性心脏病心血管死亡率理想的心率目标理想的心率55 ～65 次/分如能耐受更低则更好高血压患者中高尿酸血症发生的机制GFR 重吸收肾小管分泌乳酸盐酮症血容量（利尿剂）双氢克尿塞吲哒帕胺尿酸排泄生活方式调整来预防或治疗高血压调整评价维持理想体重BW 每减少1Kg 可使BP 下降1.6/1.1mmHg 参加耗氧多的体育活动可使BP 下降13/8mmHg (30~40min/d ，most days of the week) 进食大量水果、蔬菜、低脂乳制品在8周后可使BP 下降11.4/5.5mmHg 减少饱和脂肪和总脂肪的摄入量将盐摄入量限制在≤100mmol/d 可使BP 下降3.7~4.8/0.9~2.5mmHg (2.4gNa or 6g Nacl) 维持食物钾的充分摄入维持食物钙和镁的充分摄入将酒精摄入量限制在≤30ml/d ( 女性和低体重者≤15ml) 戒烟根据血压水平和心血管危险进行高血压治疗三、联合治疗打破主要的血压维持机制——DASH D Direct （Autoregulation ）：CCB A Adrenergic mechanisms:α-B ，β-B S Salt （Sodium chloride ）：利尿剂H Humors/hormones （AU 、NE 、ET ）：ACEI 、ARB 高血压联合治疗的原理干预多种机制个体遗传差异为什么要联合治疗？添加/补充药理作用改善依从性降低剂量减少副作用联合治疗的必要性减少单一药物剂量中和代偿机制将副作用减至最小联合治疗的优点有效减少不和效应更好保护靶器官提高依从性安全改善费用——效应关系联合治疗的原则药代动力学和药效学上可以互补避免联合应用降压原理相近的药物（ACEI 和β－B、ARB 和β－B）较单药治疗提高疗效、加强靶器官保护作用减少及抵消不良副作用联合应用长效药物，合理选用长效和短效药物简化治疗方法，尽可能降低费用为什么ACEI 与β—B 、ARB 与β－B不宜联合？血管紧张素NE β受体肾、心脏血管中肾素交感神经纤维AngⅠ突触前AT1 受体ACE 非ACE AngⅡ有效的药物联合应用＋＋＋＋ACEI 和ARB 是今后有前途的搭档合理联合治疗加强了对靶器官的保护对1999 年WHO/ISH 建议六类一线降压药的再评价基于近年一些临床试验结果，此建议是否需要改变？近三年的一些临床试验发表了几项不同抗高血压药物随机化发病率/死亡率预后研究报告，具体内容如下：大型临床试验对降压药物的评价降压药物临床试验评价利尿剂STOP2 、CAPPP 、UKPDS 等表明在降降低发病率/死亡率与其他药物一样有效β阻滞剂同上ACEI STOP2 、FACET 、ABCD 服用ACEI 的老人和DM 患者发生MI 与HF 发作少于服用CCB 者CCB INSIGHT 、NORDIL －非二氢吡啶CCB 与利尿剂两者总血管事件相似ARB LIFE －氯沙坦比阿替洛尔卒中发病率低25 ％，逆转LVH 也比后者好；PRIME －依贝沙坦比氨氯地平更能缓解DM 肾脏病变恶化和ESRD 发展四、对六类降压药物的再评价1、利尿剂ALLHAT 研究指出噻嗪类利尿剂应被视为高血压病人的首选药物JNCVI 指出，单纯的收缩期高血压或无并发症的高血压患者，选用噻嗪类及其相关的利尿剂效果更佳。如果首选了另外一种药物，而血压并未降至理想水平，一般加用利尿剂作为二线药物EWPHE 、SHEP 、STOP 、MRC 等试验通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现比大剂量能更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转LVH ，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。2、β- B 利尿剂和β－B是目前唯一明确的能够显著降低心血管疾病（尤其对老年患者）患病率和致死率的药物。如果无使用禁忌证，无使用其他降压药物的强烈指征，应首选这两类药物大规模临床试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗死(MI) 具有二级预防作用，但尚未证明对高血压患者预防MI 的发生是否优于利尿剂。与利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压效果，但吸烟往往会降低其疗效CIBSI Ⅰ试验证实比索洛尔治疗心力衰竭病人，若谨慎给药，逐渐加量，患者能够很好耐受并使心功能改善，但不提高总生存率β阻滞剂特别适用范围3、α－B WHO/ISH 2000 年据ALLHAT 的上述结果，建议将其降为二线药物。但乌拉地尔既是α－B又是脑干5－TH1A 受体的外激动剂，有强大的扩血管作用，不引起心动过速，对脂质、糖代谢、男性性功能无影响；以后有希望回到一线药物中4 、CCB 过去带有感情色彩的批评，经过STONE 、Syst －china 、Syst －Eur 、HOT/NSIGHT 、NORDIL 、MIDAS 、ELSA 等证明是有效和安全的，减少卒中的效果优于其他类，且还有抗AS 作用，加强CCB 在高血压治疗中的地位，对冠心病事件与心衰不如ACEI 、利尿剂与β－B ALLHAT 研究结果令人信服地显示，长效钙拮抗剂络活喜不仅没有增加心肌梗死，而且可以降低心肌梗死的风险，长期应用钙拮抗剂络活喜未见肿瘤、消化道出血的增加，并且在不同的患者群（冠心病，糖尿病，高龄老年人，不同种族）得到了同样结果。在脑卒中发生的危险甚至比利尿剂还低了7% 。ALLHAT 研究为钙拮抗剂的安全性作了精彩的总结中国研究表明，结合HOT 试验提示东方人对CCB 反应更好，耐受更佳东方人（包括中国）不同于西方及美国，中风仍为人群首要或前三位死因，出血不少于缺血性中风，中风仍高于冠心病数倍，Syst—China 中风为心肌梗死9倍，所以CCB 对中风的突出效益更值得重视另外一些研究如INSIGHT 、Syst—Eur 等提示CCB 对合并糖尿病之高血压较单纯高血压患者更有益，较利尿剂对糖尿病高血压更有益，对糖代谢及其他副作用影响更小由于抗炎症药物可影响利尿剂、ACEI 、β- 阻滞剂，而CCB 不受影响，这是其优点之一ACEI&ARB ACEI 目前还无足够证据表明新型ACEI 能取代卡托普利和依那普利，ACEI 对高危病人效果更好ACEI 能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善患者的预后大型临床试验结果ARB ARB 有许多优点阻滞AngⅡ不良作用较ACEI 彻底，副作用轻，最近临床试验（LIFE 、RENAAL 、PRIME ）证明有显著靶器官的保护作用ACEI 和ARB 联合应用是合理的（ONTARGET 试验）ACEI 和ARB 的比较ARB ACEI 完全阻断生成的Ang Ⅱ只阻滞ACE 途径生成与受体结合的Ag Ⅱ只阻滞AT1 受体抑制AT1 、AT2 、AT3 、AT4 受体效应不影响AT2 、AT3 、AT4 受体不影响K－K系统加强K－K系统作用不发生咳嗽咳嗽相对常见无Ag Ⅱ、ALd 逃逸Ag Ⅱ、ALd 逃逸ONTARGET 试验入选23400 例高危患者，研究雷米普利、替米沙坦以及两药联合对心脑血管事件的影响期待二者联用为心血管治疗带来新的希望初始药物治疗和药物联合应用1. 初始药物治疗原则上应该根据病人的情况选择不同的药物，而不强调一线药物的作用，坚持以个体化为治疗准则WHO-ISH 认为任何一类均可作初始药物，使用顺序如下：利尿剂、β- 阻滞剂、ACEI 、CCB 试验结果2. 长效药物短效的CCB 可使血压急速下降，这种情况可加重冠状动脉缺血，所以当选用这类药物时，首选长效CCB 。3. 小剂量联合用药药物治疗从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量可以通过联合用药最大程度地降低血压，将可能存在的与剂量相关的副作用减少到最小如果一个药物的疗效反应很差，或是耐受性差，可换另一类型药物，而非加大第一个药物剂量或加用第二个药物要注意的是在使用较小剂量的两种或多种具有互补机制药物与使用较大剂量的单种药物相比，前者可能使血压降得更低，而不良反应更少大多数联合疗法都纳入了小剂量的一种利尿剂，利尿剂可增强其他药物ACEI 、ARB 、β-B 的疗效联合疗法可能提高治疗依从性和更快达到目标血压以利尿剂为基础的联合用药ACEI or ARB β-B CCB 展望中枢咪唑啉受体激动剂以交感神经为目标：中枢咪唑受体激动剂作用于脑干咪唑啉（I1 ）受体——莫索尼定、利美尼定为研制副作用少的中枢神经系统降压药开创了新的思路作用于RAS 新目标肾素抑制剂：与ACEI 相反，PRA 不引起心动过速为其优点，但生物利用率低为其不足之处。血管肽酶抑制剂总结综合评价和控制多重心血管危险因素的重要性多类降压药均可作为一线降压药物，根据个体化原则酌情选用主张小剂量联合用药以交感神经与RAS 为干预目标的新药也许为降压治疗开创了新的思路，尤其是中枢咪唑啉受体激动剂和肾素抑制剂，血管肽酶抑制剂的研究很有
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