抗病毒药物在儿科临床中  的合理应用重庆儿童医院感染消化科朱朝敏概述病毒性疾病是严重危害儿童健康的重要的一类疾病；病毒特性：结构简单；酶系统不完善；严格寄生性；抗病毒药物发展：1961 发现核苷类药；1962 生产抗病毒外用药；目前抗病毒的核苷类药用于临床的有10 多种；抗病毒药物共性：早期应用效果较好；长期应用毒性大;滥用容易产生耐药性；停药后容易产生反跳；用于治疗的病毒性疾病：病毒性脑炎如乙型脑炎、单纯疱疹脑炎等；流感、流行性出血热；乙型肝炎、丙型肝炎、CMV 感染、严重的EB 病毒感染；爱滋病；病毒的复制周期吸附：病毒蛋白与靶细胞受体蛋白结合；穿入和融合：形成融合体，被细胞饮入；脱衣壳：融合体被溶解，核酸裸露；转录：信使RNA 形成；早期翻译：翻译病毒的非结构蛋白；核酸复制：复制病毒的子代核酸；晚期翻译：翻译病毒的结构蛋白；装配：形成病毒的中间体；芽生：病毒蛋白的糖化，自细胞膜芽生；成熟释放：病毒游离；抗病毒药物作用机制核苷类似物 一核苷类似物作用机制链终止作用；抑制病毒的DNA 和RNA 合成酶；抑制病毒逆转录酶作用；核苷类似物的副作用对骨髓细胞的抑制神经系统病变诱发肝肾功能异常及胰腺炎病毒对核苷类似物的耐药性  病毒编码胸腺嘧啶核苷激酶基因突变编码病毒聚合酶或逆转录酶基因突变干扰素干扰素特性分泌性的糖蛋白，多种生物功能的细胞因子；具有广谱的生物活性（病毒、细菌、肿瘤）；有种族特异性；干扰素 一干扰素的种类1 、天然干扰素白细胞干扰素成纤维细胞干扰素免疫干扰素2 、基因工程干扰素干扰素抗病毒作用机制研究进展干扰素受体（IFNAR ）干扰素的信号传导途径JAK-STAT 途径IRF 途径干扰素产生的抗病毒蛋白干扰素发挥抗病毒作用的抑制因素干扰素在体内诱生过程细胞内干扰素基因病毒、核酸、抗原干扰素mRNA 翻译干扰素蛋白分泌到细胞膜外抗病毒蛋白基因去抑制干扰素作用机制抑制病毒蛋白的合成、转录和释放。增强巨噬细胞吞噬功能和NK 细胞活性。干扰素副作用发热诱发自身免疫反应流感样征候群耳毒性胃肠道症状皮疹脱发间质性肺炎神经系统症状肝功能损害血象改变影响干扰素疗效的因素治疗方案：干扰素剂量疗程宿主因素：宿主免疫状态干扰素抗体病毒基因变异：基因治疗在抗病毒性疾病中的进展抗病毒物质的转基因治疗1 、干扰素的抗病毒转基因治疗2 、免疫因子的抗病毒转基因治疗抗病毒的反义核酸治疗1 、反义寡核酸2 、反义RNA 3 、核酶抗病毒治疗的策略基因修饰；基因失活；核酶基因治疗研究进展概述核酶与艾滋病核酶与肿瘤核酶与病毒性肝炎常用抗病毒药物在儿科中的 临床应用阿糖腺苷(adenosine arabinoside,Ara-A) 抗病毒特性1 、广谱抗DNA 病毒2 、抑制HSV 、VZV 、EBV 3 、能在细胞内磷酸化生成Ara-AMP 、Ara-  ADP 、Ara-ATP 临床应用1 、HSV 脑炎：15mg/kg/ 日× 10 天2 、VZV 感染：年长儿10mg/kg/ 日，婴儿5mg/kg/ 日×5 天3 、HBV 感染：5-15mg/kg/ 日×7-28 天副作用1 、严重的肌痛综合征2 、运动失调3 、消化道症状4 、WBC ↓、PT ↓5 、全身反应阿昔洛韦(acyclovir,ACV) 抗病毒特性1 、对HSV 、VZV 、EBV 有特效，对CMV 效果较差，但高浓度也有效2 、比Ara-A 抗病毒效应强160 倍3 、能在细胞内转变为三磷酸鸟苷4 、分布全身，在CSF 中含量最低临床应用1 、器官移植、免疫低下而并发HSV 、CMV 感染：5-10mg/kg/ 日、8小时一次×5-10 天2 、HSV 脑膜炎：30mg/kg/ 日×10 天3 、HSV 复发性疱疹：200mg/ 次，5次/日×5 天或400mg/ 天×4-6 月4 、HBV 感染：10-15mg/kg/ 日×7 天，可多次重复5 、水痘：15mg/kg/ 日×5-7 天副作用1 、全身不适2 、皮疹3 、静脉炎4 、肝功及肾功损害更昔洛韦（ganciclovir,GCV) 抗病毒特性1 、对CMV 的抑制作用最好2 、能抑制CMVDNA 和核酸合成3 、能选择性作用受感染细胞12 例先天性CMV 感染更昔洛韦治疗后的临床观察 分组1 组（6）2 组（6）临床表现治疗前后治疗前后小头畸形3 3 4 3 视网膜炎3 3  2 0 肌张力降低2 1  3 0  癫痫1 1  2 0 肝肿大2 1  4 1 脾肿大2 2  1 1 12 例CMV 先天感染治疗前后病毒学及其他实验室检查 分组1 组（6）2 组（6）项目治疗前后治疗前后CMV 培养6 3 6  0 CMVDNA 阳性6  4  6  0 ALT 升高3  2  3  0 高胆红素2  1  1  0 PT 下降1  1  1  0 HB 下降3  2  2  0  临床研究2：研究对象：年龄小于1岁，临床证实有CNV 感染，伴有中枢神经系统损害42 例目的：对其安全性、耐受性及有效剂量进行观察方法：第1组4 mg/kg/ 次，2次/日×6 周第2组6 mg/kg/ 次，2次/日×6 周结果随访6个月听力：3/14 （21.4% ）视网膜炎：8/14 （57.1% ）肝脾肿大：3/30 （10% ）神经系统其他损害：8/33 （24.2% ）完全恢复：24%  死亡：4/42 （9.5% ）研究3：47 例CMV 住院患儿；治疗组27 ；对照组20 例；治疗时间14-60 天。疗效判断实验室指标包括肝功能、血CMV-IgM 和尿CMV-DNA ；临床指标包括黄疸消退、肝脏、脾脏缩小情况。结果显示：治疗组血CMV-IgM 和尿CMV-DNA 总阴转率81.5% 与对照组35% 有显著差异；治疗组ALT 恢复时间比对照组提前9.54 天摘自《中国当代儿科杂志》VOL2 。2NO 。JUN 。2000 推荐剂量与用法：诱导治疗：5 mg/kg/ 次，2次/日，静脉，14 天维持治疗：5 mg/kg/ 次，1次/日，2- 月或10 mg/kg/ 次，隔日1次，静脉，2月预防用药：5 mg/kg/ 次，2次/日，静脉，7- 14 天副作用粒细胞减少（4.7%-20.3% ）血小板减少（0-16.6% ）肝损害（0-4.1% ）中枢神经系统毒性发热、皮疹（0-0.2% ）消化道症状（0-9.5% ）输液部位反应拉米呋定（贺谱丁,lamivudine ）抗病毒特性：抑制HBV-DNA-P  降低HBV-DNA 在血中的水平改善肝脏功能，有利ALT 恢复正常改善肝组织病理改变，减轻肝纤维化副作用较少影响疗效因素1 、治疗前HBVDNA 的水平2 、YMDD 变异国外研究证明：能明显抑制HBV 复制；清除或降低HBVDNA 浓度；改善肝组织病理；对干扰素或胸腺肽治疗无效的仍然有效；可用于HBV 感染的器官移植；治疗2周HBVDNA 水平下降90% ；治疗12 周HBVDNA 下降达95-100% ；治疗52 周HBVDNA 下降70%-80% ；ALT 复常率为72% ，安慰组为24% ；肝组织炎症活动减轻，肝纤维化改善为67% ；HBeAg 阴转与对照无明显差异国内研究：对象：全国协作组对429 例乙型肝炎病人观察，治疗组322 例；对照组107 例；方法：100 毫克/日，12 周结果：92.2% 病人血清HBVDNA 转阴，对照14.4% ；ALT 复常为60.3% ，对照为27% ；HBeAg 阴转与对照无明显差异2000 年拉米呋定临床指导意见病人选择对象1 、适合治疗对象：慢性乙型肝炎，年龄16 岁以上，并且符合下列条件：（1）HBeAg 阳性、HBVDNA 阳性（2）HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性、HBVDNA 阳性，考虑有C区病变者研究观察对象慢性乙型肝炎，年龄在12-16 岁的患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高。代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者。无症状HBV 携带者，伴有活动性病毒复制或肝癌家族史，偶尔有肝功能不正常者。不适应治疗对象遗传性肝病自身免疫性疾病骨髓抑制有明显心、脑、神经、精神病和糖尿病有妊娠妇女疗效判断显效：HBVDNA 转阴，ALT 正常，HBeAg/ 抗-HBe 血清转换有效：HBVDNA 转阴，ALT 正常，HBeAg/ 抗-HBe 血清未转换无效：未达到上述指标疗程根据病情恢复情况而定。达到显效病人，继续用药3-6 月，经复查仍然为显效，可停药观察。有C区变异者，不能以HBeAg 血清转换作为疗效考核的指标，疗程要适当的延长。可考虑血清HBVDNA 转阴，ALT 正常后3-6 个月后停药观察。停药标准治疗一年无效者治疗期间发生严重不良反应者治疗期间合并妊娠者出现病毒变异和耐药性。伴有明显恶化者病人依从性差，不能坚持服药者将来研究扩大适应症失代偿HBV 所致肝硬化或肝移植前准备慢性乙型肝炎或HBV 携带者有肝外表现儿童期（3-12 岁）慢性乙型肝炎患者，探索安全，有效剂量和疗程重症肝炎HBV 母婴传播研究联合疗法以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率，以及探索病毒变异和耐药性的治疗。干扰素临床应用HBV 治疗：3MIU/m2,3 次/周，4-6 月HCV 治疗：急性1MIU ，3次/周，6月慢性3MIU ，3 次/周，12-18 月疗效：疗程、剂量干扰素抗HBV 和HCV 的疗效预测慢性乙肝慢性丙肝无HIV 感染或免疫缺陷无HIV 感染或免疫缺陷血清病毒DNA 滴度低血清病毒DNA 滴度低ALT 水平较高ALT 水平较高肝组织呈活动性炎症病变肝组织呈活动性炎症病变女性患者女性患者HBV 变异株小于20% 病毒准种数量较少体重轻、非肥胖者体重轻、非肥胖者联合用药1、血清HBVDNA （+）；HBsAg （+）；HBeAg （+）；ALT/AST 升高者。IFH 5Mu ，qd ，连续3-5 天，改为qod ，4-6 月2 、HBVDNA 滴度很高，先用拉米呋定100mg ，qd ，3-4 月，然后加用IFH ，3-4 月3 、转氨酶正常的HBV 感染，不宜使用IFH ，只需长期观察或试用拉米呋定4 、HBsAg 、抗-HBe 、HBVDNA （+），ALT/AST 升高者，大剂量使用IFH 或加拉米呋定5、“小三阳”，伴HBVDNA （+）的肝硬化的病人应该使用拉米呋定，必要时使用IFH 可以从小剂量开始，但必须谨慎6 、HCC 高危人群，包括HCC 手术后，HBsAg （+）肝硬化，可用IFH3MU ，qd ，10 天，停12 周再重复使用7 、慢性乙型肝炎并发肾小球肾炎，可使用IFH 8 、接受肝移植HBV 感染者，术前4周使用拉米呋定，术后可长期使用链终止作用核苷类似物（病毒）RNA （细胞内）病毒核糖核酸还原酶胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷激酶单磷酸胸腺嘧啶核苷细胞激酶1 、2、3磷酸核苷白细胞干扰素（α- 干扰素）B 淋巴细胞、巨噬细胞产生；刺激物：病毒、细菌、肿瘤细胞、外来细胞；多种亚型；免疫干扰素（γ- 干扰素）抗肿瘤作用大于抗病毒；有较大的免疫作用；有较强的溶细胞作用；可以促进其他干扰素作用；基因工程干扰素基因工程干扰素种类(α-1a 1b 2a 2b 2c)  5' 端非编码区+ 分泌信号多肽编码区+ 干扰素多肽编码区+ 5' 非编码区* * 、