工艺验证方式与条件	 1、前验证前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件					 1) 有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3) 设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4) 产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤					 预验证------ 从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证---- 确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证---- 验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证---- 按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）2、同步验证				 同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件生产条件较稳定，有相当的经验和把握；各环节生产操作的工序能力较充分；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤					 确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。3、回顾性验证			 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤					 确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。4、再验证					 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。工艺验证的相关内容	 工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证				 适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。（二）设施验证				 空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。（三）设备验证				 设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。（四）物料验证			 药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1 、物料供应商质量体系的评估；2 、物料稳定性试验；3 、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验证				 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。 （七）产品验证				 证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证。 产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。 工艺验证程序			 1、确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2 、制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。3、组织实施验证1 ）准备工作--- 设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP 等；2 ）修改或补充方案--- 实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；3 ）填写记录--- 实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；4 ）小结与评价--- 分阶段做好小结与评价工作。4、验证报告及审批			 1 ）核对审查--- 按照验证方案核对各阶段的验证工作；2 ）整理汇总--- 数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；3 ）验证报告--- 小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；4 ）审核批准--- 验证总负责人审核、批准并签署意见。5 、发放验证证书			 验证总负责人签发验证证书。6 、验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管； 确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7 、再验证按验证报告中再验证计划定期实施注意：						 1 、有各种操作SOP ，包括检验SOP （草案）；2 、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；3 、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4 、慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5 、试验有足够的重复次数，证明其重现性；6 、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件；7 、内容中不应有工艺参数的优选试验；8 、产品质量应符合内控标准要求。验证示例				 《示例一》包衣工艺验证示例项目名称：产品包衣工艺项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。方案审批：参加验证人员Ⅰ、概述：					 产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件1 、厂房、设施、设备等验证工作已完成；2 、计量器具已经检定合格；3 、中间产品质量检验合格；4 、检验方法适应性已经验证，符合要求（二）文件依据					 1 、片工艺规程及包衣岗位SOP 和记录；2 、设备及其清洗SOP 及记录；3 、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录；4 、有关验证证书及产品合格证5 、其它有关文件和记录。Ⅱ、验证内容				 （含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证1 、搅拌效果确认（1）目的：包衣液搅拌均匀一致；（2）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（3）方法：目测（4）记录：试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期2、喷射雾化效果确认			 （1）目的：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测喷射量以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。（4）记录：3、包衣效果确认				 （1）目的包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按规定测量、结算、检测。(4 ）记录					 1）工艺条件a 、温度b 、搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一。 3）包衣片质量					 （5）评价与小结					 a 、工艺条件b 、物料消耗C 、包衣片质量评价人审核人日期4 、稳定性试验：（1）条件包衣片经加速稳定性试验（t：40℃±2℃，RH ：75% ±5% ）观察产品质量情况。（2）记录	 	 	 	 Ⅲ、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）Ⅳ、总结论符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。Ⅴ、再验证计划				 1 、计量仪表每年检定校对一次；2 、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；3 、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；4 、包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5 、其它需要时安排。Ⅵ、确立文件Ⅶ、审批意见：				 审核人批准人日期Ⅷ、验证证书工艺验证与产品验证关系《示例二》片剂工艺验证示例（再验证）							 项目名称：________ 片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同步验证验证目的：确认_______ 片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP 范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）一、概述				 _________ 片系公司___________ 产品，已有______ 年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1 、文件依据1 ）_______ 片工艺规程及该片各岗位的SOP 和记录；2 ）主要生产设备使用SOP ，清洁SOP 和记录；3 ）物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；4 ）其它有关文件和记录。2、验证条件					 1 ）生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成； 2 ）计量检定，检验方法验证已完成； 3 ）生产工艺及工艺监控已有一定经验3 、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认4 、工艺流程简图提取--- 浓缩净药材-- 粉碎—灭菌-- 过篩-- 配料-- 混合-- 制粒-- 总混-- 压片-- 包衣-- 内包-- 外包工艺流程图示例：二、验证内容				 （一）提取、浓缩1 、确认内容工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性；物料消耗：浸膏收率的稳定性；产品性能：浸膏质量的符合性。2 、物料A----kg ，B----kg ，C----kg ，---- 合计----kg. 3 、主要设备与操作-------- 型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP. 4 、检测------- 片浸膏质量标准及检验操作规程。5、记录						 （1）工艺条件收率=（干膏量/药材总量）100%					 6 、评价与小结				 评价人 复核人日期注：以下工序的编写格式同（一），只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序记录表格中项目列出，供参改。（2）浸膏收率与质量			 （二）粉碎、过篩1 、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件的可控性；物料消耗：药粉收率稳定在规定限度范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量标准。2 、物料A_____kg ，B____kg ，C_____kg, 合计_____kg 。3 、主要设备与操作__