规范药品研发原始资料培训学习汇报一、规范原始资料和归档管理第十一条国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，对上市价值和风险进行评估，在此基础上决定是否同意该药品上市。药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性的核查，以及批准上市前的现场生产检查。对研制情况和申报资料真实性的核查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责，国家食品药品监督管理局根据审评审批情况进行抽查；新药批准上市前的现场生产检查由国家食品药品监督管理局负责组织实施，仿制药、补充申请的现场生产检查由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责组织实施。二、原始资料的定义1 、原始资料是与申报或呈报资料相对而言的，前者是后者的基石，后者则是前者结论性、成果性的汇总。没有前者的规范管理，就无从证实后者的真实性。2 、药品研发中的原料资料包括：原始实验记录以及其它用来支持申报资料真实性的材料，如：领料单、销售采购小票、科研委托协议、实验单位资质证明材料、实验动物等材料来源的票据、临床实验中的体检表、药学研究中设备使用记录等。3 、原始资料整理归档后即为原始档案，档案化的管理才能方便查阅，并可为后续工作者提供参考。规范原始记录原始性：试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。真实性：按照试验的步骤、顺序如实记录。逻辑性：记录数据与申报资料要对应不应有缺项、漏项，不应有不合逻辑的事项（实验过程与结论；系统性的研究中前后结论有无相悖）。相关法规链接各省、自治区、直辖市药品监督管理局或卫生厅（局）、医药管理部门：　　为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，国家药品监督管理局组织制定了《药品研究实验记录暂行规定》（以下简称《规定》），现印发给你们，并就有关工作通知如下：　　一、药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。《规定》的发布与实施，有利于药品研究机构规范药品研究实验记录，保证药品研究质量。各级药品监督管理部门和各药品研究机构应予以足够的重视。　　二、各省、自治区、直辖市药品监督管理部门要根据本《规定》的要求，加强对本辖区药品研究机构规范实验记录工作的指导和监督检查，对本《规定》的实施情况和实施中的问题及时报告国家药品监督管理局。　　三、《规定》对药品研究中实验记录提出了基本要求。各药品研究机构可根据本机构所从事药品研究领域的特点，遵照《规定》中的原则，制定适合本机构研究特点的具体办法。　　特此通知　　国家药品监督管理局　　二000 年一月三日归档管理一个好的实验设计和实施范例（某头孢类药物毒理研究）结果分析、评价具体改变的情况描述采用检验的统计方法及依据与药物的相关性的分析原始记录中存在的问题及剖析三、临床试验的质量保证—稽查/视查北京大学第一医院医学统计室姚晨 四、中药（化学药）研发发 思路与材料书写（药学研究部分） 1、办公室内文件的视察（1）研究者应保存的文件FSDA 批准临床试验的批件临床试验方案和其修改的签署件伦理委员会对研究方案和知情同意书的批件伦理委员会对研究方案修改的批件伦理委员会审批成员的名单研究者与个人研究者的简历研究单位实验室合格证书及正常值指标试验用药品的接受、发放及退还等管理记录临床试验监查员访视报告互通的信件和电话、传真记录1 、办公室内文件的视察（2）知情同意书内容知情同意书的观察主要是核查其是否包括了GCP 要求的内容。知情同意书的文件视察不包括是否签署了知情同意书、受试者是否签署了知情同意书的视察，通常是在视察现场研究者文件时进行。知情同意书的视察应检查知情同意书是否与研究方案表述一致及是否使用了开脱责任的语言。知情同意书的语言应该能被一般文化程度的人理解，避免使用一般人难以理解的技术性语言。2 、试验现场的视察（1）病历报告表和原始资料的视察试验单位提供所有受试者的病例报告表和原始资料以便检查。病例报告表上的所有致据均应在原拍资料中有相应的记录。是否所有的不良事件和合并用药均已记录在病历报告表中.且所发生的严重不良事件已向药品监督管理部门及申办者报告.并确认合并用药是试验方案所允许的。2 、试验现场的视察（2）试验用药品保存条件的视察视察人员应检查所有试验药品是否保存在安全和适当的条件下。如试验药品需要冷藏保存，则应确认冷藏温度是适当的。另外，还应检查试验药品现存数量及已发给受试者的数量的记录.以保证试验药品管理无误。2 、试验现场的视察（3）知情同意书的现场视察■视察所有的知情同意书，以确认受试者或其合法代表或见证人、研究者或其代表是否签署知情同意书，且签署的日期是在试验步骤开始之前。如因为某些特殊理由使得知情同意书的签署本在试验之后完成，补签时应签署补签当日的日期并说明迟签的原因。■确定每位受试者均签署了正确的知情同意书。如果知情同意书在试验过程中已做了修改，则应确定在伦理委员会批准修正件后，受试者全部使用了知情同意书的修正件。2 、试验现场的视察（4）试验设备的视察试验现场的视察，还包括对研究方案要求的各种检查设备的视察。如检查设备合格证的有效期和设备使用的SOP 确认试验方案所要求的设备用于完成所需检查的时间是充分的。2 、试验现场的视察（5）临床试验人员资格培训的视察确认研究单位所有参加研究的人员，具备相当的资格并接受了如何依从研究方案实施临床试验的培训。一般情况下，视察人员将核查参试人员的个人简历，特别是研究人员接受GCP 和相关法规、研究方案如何填写病历报告表的培训记录，以及监查员记录的研究者会议或研究单位试验前会议纪要。3、对方案依从性的视察1 ）是否制定并执行了保证依从试脸方案的措施。2 ）所获得的试验数据是否符合研究万案的要求。3 ）试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了研究方案的要求。4 ）监查员是否自始自终按要求进行了监查，且是否发现、解决和报告了有关问题。5 ）是否有下列情况的受试者虽不完全符合入选标准但入组参试在试验中产生符合排除标准但未终止接受错误治疗或错误剂量接受不准使用的伴随用药。4、不良事件的视察（1）记录中的所有不良事件是否已准确完整地记入病历报告表。（2）病倒报告表中的所有不良事件是否在报告中准确统计分析（3）所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门。（4）所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护。　　5、数据可靠性的视察（1）数据可靠性视察的内容对数据可靠性视察的内容包括病历报告表数据处理和统计分析过程的视察。试验前申办者可在指定的SOP 中对数据的容错率做出规定。如出现下列情况应对数据可靠性进行视察: △应有或特定的数据分析被遗漏或省略。△受试者访视或检查结果的缺失。△受试者未完成试验但没有任何解释。△不恰当的知情同意书。5 、数据可靠性的视察（2）病历报告表数据的视察随机抽查一定比例的病例报告表并与原始记录进行核对，确认是否病例报告表上的所有数据与原始资料中的一致。试验方案中要求的数据是否已由原始资料完整准确地记入了病例报告表。5 、数据可靠性的视察（3）数据管理过程的视察检查数据管理计划，数据库的建立与录入，有无计算机数据核查程序、数据是否在盲态下进行检查、申核?确认所有的数据疑问的修改均按研究者疑问表回答内容进行。从数据库中随机选择一些病例的数据与CRF 进行核对，确认抽查的数据库内的数据与病例报告表中的记录一致。5 、数据可靠性的视察（4）统计分析过程的视察临床试验的随机化分配方案是否具有可重现性，试验的设育、揭盲及紧急破盲过程是否均有详细的记录。统计专业人员是否很据临床试验方案制定详细的统计分析计划书，并在数据锁定前确定.所有统计分析过程有无可读的程序化的源代码?统计分析是否按照统计分析计划书进行。常见问题分析（1）知情同意不恰当许多是知情同意过程的问题。有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书；受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字；知情同意书没有正确地签署日期；或者使用了未批准的版本。常见问题分析（2）未依从试验方案：申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准；试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者；受试者没有服用禁止服用的药物；而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外，试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。常见问题分析（3）原始文件不全：所有受试者的原始记录都应该提交给稽杳员，所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF 和原始文件的不一致是很常见的稽查发现，如原始文件上的不良事件没有记录在CRF 中。另外，对脱落的受试者随访记录差是常见的发现。有记录表明你已竭尽所能联系失访的受试者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。常见问题分析（4）试验用药品的记录问题：研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录，包括药物的收讫和归还记录，试验用药品记录表和CRF 中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。如何应对稽查/视察准备阶段: . ■研究者应明确视察的目的，尽可能作好相应的准备。■通知申办者或临床研究合同组织，他们会在视察前安排访视视■应确定视察员/稽查员关心的问题均可以满意回答。■准备视察员的工作室. ■提供视察员要求的相应临床试验文件。如何应对稽查/视察稽查及视察中：■主要研究者或试验的研究者应在视察/稽查的初始阶段与视察员/稽查员交流。■主要研究者需向视察员介绍研究背景、解释试验目的，计划受试者人数、试验方法及步骤。■研究者应在整个过程中谦恭职业化，至少有一位研究者随时陪同视察员。■在稽查或视察中，研究者提供视察员需要的相应文件。如何应对稽查/视察视察员/稽查员会关注研究者对试验方案的全过程■研究者是否熟悉方案；是否制定了保证依从性的措施；是否按方案要求获得临床数据；是否依从实施各步骤检查■受试者是否签署知情同意书后参加试验■确定参加人员资格及对方案实施的培训■研究者是否了解并熟悉药品的性质及安全性；试验药品管理制度