特发性血小板减少性紫癜特异诊断与定向干预 山东大学齐鲁医院血液科侯明 特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 发病:约占出血性疾病30% 。女≈男体征:皮肤粘膜出血、月经多、内脏颅内出血。诊断:排除性治疗:非特异,有效率60-70% ITP 诊断现状临床排除性诊断PAIgG 不能区分免疫与非免疫性血小板减少Non-specific ITP 抗原特异性诊断实验 单抗俘获血小板抗原法MAIPA (MoAb immobilization of platelet antigen assay) Kiefel V. Transfus Med 1992;2:181-8 MAIPA 阳性与ITP 诊断符合率达92% 。 McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 能区分免疫与非免疫性血小板减少 Specific MAIPA vs PAIgG ______________________________________ 特异性敏感性______________________________________ PAIgG 20% 90% MAIPA 92% 47- 66% ______________________________________ McMillan R, et al. Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 ITP 抗原特异性诊断改良MAIPA: 祛除人抗鼠异种抗体 Hou M, et al. Eur J Haematol 2003; 70: 353-7 Hou M, et al. Thromb Res 2003 ;110 :1-5 直接MAIPA: 血小板洗脱液代替血浆 芦璐,等。中华血液学杂志2003 ;24 :477-9 秦平,等。中华血液学杂志2005 ;26; 167-9 增加MAIPA 抗原谱:GPIIb/IIIa, GPIb/IX, GPIa/IIa ,GPIV ,GPV ,GPVI 张海燕,等。中华血液学杂志2004 ;25 :509-10 建立MAIPA 过筛实验:血小板抗体免疫流式检测法(PAICA ) 改良MAIPA 的效果_____________________________________ 敏感性增强_____________________________________ 改良MAIPA 3% 直接MAIPA 10% 增加MAIPA 抗原谱 10% 建立MAIPA 过筛实验 10% 合计 33% _____________________________________ Hou M, et al. Eur J Haematol 2003; 70: 353-7 Hou M, et al. Thromb Res 2003 ;110 :1-5 芦璐,等。中华血液学杂志2003 ;24 :477-9 张海燕,等。中华血液学杂志2004 ;25 :509-10 秦平,等。中华血液学杂志2005 ;26; 167-9 改良MAIPA 的效果______________________________________ 特异性敏感性______________________________________ Indirct MAIPA 90% 50% Direct MAIPA 95% 80% (modified) ______________________________________ 芦璐,等。中华血液学杂志2003 ;24 :477-9 张海燕,等。中华血液学杂志2004 ;25 :509-10 秦平,等。中华血液学杂志2005 ;26; 167-9 ITP 治疗现状一线治疗: 糖皮质激素二线治疗: 脾切除抢救: 血小板输注、IVIgs 、rhTPO 、FVIIa Non-specific 难治性ITP 的非常规治疗FcrR-blocking Agents :IvIg, Anti-D, MDX-33 Immunosuppresents: VCR, CTX Anti-B cell: Rituxan Anti-T cell: Campath-1h, ATG, MMF, HDDex Anti-CD40L: Anti-CD154 B7-blocking Agents: CTLA4-Ig, CsA Thrombopoietic Agents: TPO & its analogs Individualization ITP 主要发病机制自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞清除。 Cines DE. N ENGL J MED 2002;346:995-1008 HDDex 治疗ITP 疗效肯定。 Cheng Y. N ENGL J MED 2003;349:831-6 秦平,等。中华内科杂志2005;44: 293-6 封闭FcγR 减少血小板破坏。 Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004; 124:511-8. ITP 机制进展(I)自身抗体致敏巨核细胞,导致巨核细胞成熟障碍,血小板生成减少。 McMillan R, et al. Blood 2004;103:1364-9 HDDex 治疗ITP 疗效肯定。 Cheng Y. N ENGL J MED 2003;349:831-6 秦平,等。中华内科杂志2005;44:293-6 TPO 类似物治疗ITP 显示初步疗效。 Bussel JB, et al. Blood 2003;102:86a 赵永强,等。中华内科杂志2004; 8:608-10 ITP 机制进展(II )阻断共刺激信号诱导T 细胞免疫耐受. 体内疗效与其体外敏感性试验一致。 Peng J, et al. Blood 2003;101:2721-6 人源化CD154 单抗I期临床试验显效。 Kuwana M, et al. Blood 2004; 103: 1229-36 ITP 机制进展(III )细胞毒T细胞(CTL )和NK 细胞直接杀伤血小板。 Olsson B, et al. NAT MED 2003;9:1123-4 霉酚酸酯(MMF )下调血小板特异性T细胞水平. Hou M. Eur J Haematol 2003;70:353-7 ITP 机制进展(IV )血小板抗原特异性Th 细胞凋亡受阻。 Olsson B. Thromb Haemost 2005;93:139-44 HDDex 治疗ITP 疗效肯定。 秦平,等。中华内科杂志2005;44: 293-6 ITP 免疫机制判定实验MAIPA 体液免疫机制——血小板破坏过多Megakaryocyte proliferation assay 体液免疫机制——血小板生成减少Autologous platelet lysis test 细胞免疫机制——CTL/NK直接杀伤血小板Identification of platelet-reactive T cell 细胞免疫机制——免疫失耐受 In vitro Th apoptosis assay 细胞免疫机制——Th 细胞凋亡受阻ITP 定向干预(I)MAIPA 体液免疫机制——致敏血小板破坏过多定向干预方案: Anti-CD20 MDX-33 ITP 定向干预(II )Megakaryocyte proliferation assay 体液免疫机制——致敏巨核细胞增殖障碍, 血小板生成减少。定向干预方案:Anti-CD20 rhTPO 类似物或rhIL-11 ITP 定向干预(III )Autologous platelet lysis test 细胞免疫机制——CTL/NK 细胞直接杀伤血小板定向干预方案:MMF Campath-1h ATG/ALG ANTI-CD3 ITP 定向干预(IV )Tolerance-reinduction 细胞免疫机制——阻断共刺激信号,诱导T、B细胞耐受。定向干预方案:CTLA-4Ig Anti-CD154 CsA ITP 定向干预(V)Decreased Th cell apoptosis 细胞免疫机制——促进Th 细胞凋亡定向干预方案:HDDex * In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Harrington et al J Lab Clin Med 38:1, 1951 Zucker-Franklin D & Karpatkin S N Engl J Med 1977;297:517 Platelet Phagocytosis In RES ★★MAIPA 原理羊抗鼠IgG MoAb-GP GP 自身抗体IgG-GP 人抗鼠IgG 酶标二抗酶标二抗*
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