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后抗生素时代的抗菌治疗.ppt
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医学语言:简体中文
医学类型:国产软件 - 医药 - 医学ppt
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更新时间:2019-12-27 21:04:46
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后抗生素时代的抗菌治疗.ppt介绍

后抗生素时代的抗菌治疗——优化抗生素治疗策略1928 年弗莱明发明青霉素,1935 年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化,1941 年青霉素药物上市,标志着人类进入抗生素时代1944 年发现金葡菌对青霉素耐药,怀疑在青霉素前时代就存在,但未证明抗生素(包括抗菌药物磺胺类)上市以来的耐药:△1920’- 60’G + 葡萄球菌耐药△1960’- 70’G- 铜绿假单胞菌耐药△1970’末- 今天G+ G- MRSA (E )耐甲氧西林葡萄球菌VRE (SA )耐万古霉素肠球菌(金葡菌)PRSP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs AMPC 金属酶耐碳青酶烯类部分G- 杆菌其他MDR-TB 信号和警示△“抗生素时代”(1941-1975 )已经结束!我们将回到“抗生素前时代”!△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”!(Post-antibiotic era )△我们将经历一段“脆弱期”,面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”现实“第二个新时代”尚未到来,可能尚需20-30 年;感染性疾病面临新局面:新出现的感染;已经控制的感染“死灰复燃”;医院感染;细菌耐药;宿主的变化:老年人、免疫抑制宿主增加历史和现实的启示抗生素耐药严重,并呈发展趋势;感染性病并未控制,并显示新的特点;面对感染(细菌),人们仍需要依赖抗生素;克服耐药需要“综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言,目前需要的是: 优化抗生素治疗控制耐药的两大目标预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药抗生素控制(监管)两大环节限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗策略目标提高疗效减少和预防耐药节药医疗费已经提出或正在推广的策略Tarragona 策略(“降阶梯”治疗策略)抗生素干预策略(循环或轮换用药)转换治疗策略:同类药物——降级治疗策略不同药物——序贯治疗短程治疗(尚待研究)减量治疗(尚待研究)一、Tarragona 策略亦称“猛击”原则或“降阶梯”治疗(de-escalation )策略欧洲的研究(西班牙,Alvarez.Lerma 等)(Intensive Care Med.1996 )ICU 内530 例565 次NP (91.9% 接受MV )根据细菌培养和药敏结果评价抗生素治疗足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰,血或胸水、BAL 或PSB ,定量培养可供评价430 例次,其中214 例次更改抗生素治疗,更改指征;未覆盖分离菌(62.1% )、临床疗效提示治疗失败(36.0% )、治疗中出现细菌耐药(6.5% )、其他11.7% 。病死率:足够组16.2%Vs 不足组24.7%(p=0.04) 南美的研究( 阿根廷,Luna)(Cuest.1997) 内外科ICU 132 例VAP; 全部病例行BAL ,49.2% 细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别,尽管阳性组大多数病人随后根据BAL 培养结果调整治疗,给予了足够抗菌药物;病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899); 治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB (ESBL etc. )MRSA 的存在有关;BAL 阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关(P>0.05 ); 病死率:足够组37.5%Vs 不足组91.2%(P<0.01) 美国的研究(Kollef 等)(Chest.1998 )130 例内科ICU 内VAP ,mini-BAL 阳性46.2%; 细菌阳性60 例中73.3%(44/60) 为抗生素治疗不足( 病原体对经验性使用的抗生素显示耐药),7 例未予经验性治疗。70 例细菌培养阴性者经验性治疗足够(N=9 );病死率:足够组26.7%Vs 不足组60.8% 。多变量回归分析显示最初抗生素治疗不足是影响病死率的最重要决定因素。最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP 的病原体金黄色葡萄球菌(MRSA10%-63% )不动杆菌(50%- ?)绿脓杆菌(55%- ?)“猛击”首先,在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP 患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAP 将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。“猛击”其次,最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体;最初治疗的基本原则:猛击(Hitting Hard );最初治疗应针对G- 和G+ 包括MRSA ,Gram 涂片发现G+ 球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+ 菌应加用万古霉素。“猛击”参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G- 杆菌(碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类)和针对MRSA 的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的,一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素2001 年在欧洲危重病会议和ICC 上“猛击策略”改为“降阶梯策略”开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后(48-72 小时)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用,使之更有针对性。实施降阶梯治疗策略的时机?(De-Escalation Therapy )使用降阶梯治疗策略,强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。David Paterson 降阶梯治疗策略的临床意义防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素,可防止细菌产生耐药,并降低费用。Dr.Kollef MH De-escalation 策略缩短住ICU 或住院时间血路感染接受适合抗生素治疗组平均LOS 9d 	 不适合抗生素治疗组平均LOS 11d (J intern Med 1998;244:379 )机械通气(VAP ) 接受适合抗生素组MV 7d LOS 9d 	 不适合抗生素组MV 11d LOS 13.5d 	P 值<0.001 <0.001 (Chest 2000;118:146) De-escalation 策略减少医疗费用目前缺少直接研究Masterton 等认为:有效治疗不仅减少直接费用、药费、不良反应处理费用和住院费而且减少间接费用,包括细菌耐药所导致的危害。(J Hospt Infect 2003;35:1) “猛击”和“降阶梯”是有机的统一,即:经验性治疗目标治疗目的:改善预后,减少耐药和不良反应或并发症;应用广谱抗菌治疗和防止耐药之间寻找平衡;指征:重症感染高APACH 评分存在高危因素这一策略是临床需要;是一种治疗策略!不要理解为药物促销策略!不是盲目提倡高档、广谱抗生素的使用!调整治疗原用药物调整药物首选可选青霉素类碳青霉烯类头孢吡肟头孢菌素类碳青霉烯类哌拉西林/ 他唑巴坦头孢吡肟(? )头孢哌酮/ 舒巴坦(? )庆大/ 妥布环丙阿米卡星亚胺配南环丙/ 氨基糖苷类* 美罗培南头孢吡肟喹诺酮氨基糖苷类* *参照药敏(参考Wunderink RG 意见)一家之言制订和推广抗生素治疗或应用指南,根据病情结合本地、本院耐药性监测资料,运用抗生素药理学知识,按药动学/ 药效学原理选择药物和制订方案,是优化或合理应用抗生素的关键所在。轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物,可以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应,也参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区分,也不要理解为“逐步升级”的用药思路!优化或合理应用抗生素:“到位而不越位”!!亚胺培南与美罗培南药理和临床的某些比较体外抗菌活性亚胺培南与美罗培南对G+ 球菌的活性(MIC90) 亚胺培南与美罗培南对G- 杆菌的活性(MIC90) 亚胺培南与美罗培南对厌氧菌的活性(MIC90) 亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较药代动力学( PD) 和药效学( PK) 比较500 mg 后,亚胺培南和美罗培南的血浆浓度单剂量1000 mg,亚胺培南和美罗培南的血浆浓度内毒素释放亚胺培南:内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放,而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3-4 倍亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度体外铜绿假单胞菌:亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南亚胺培南vs 美罗培南与PBPs 的亲和力与美罗培南、头孢他定相比,亚胺培南对大肠杆菌PBP2 亲和力较强,因而内毒素释放最低。亚胺培南vs 美罗培南与PBPs 的亲和力美罗培南在0.25-2MIC 值时,与PBP3 亲和力较强,在10MIC 时,方与PBP2 有较强亲和力。不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24 小时后单核细胞细胞外分泌TNF 水平的影响兔感染大肠杆菌脑膜炎19 小时后脑脊液内内毒素浓度感染大肠杆菌脑膜炎19 小时后兔脑水肿程度在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果不同程度的脑膜炎球菌感染患者中的内毒素和细胞因子的平均血清水平抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用,抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白-3 结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF[ 肿瘤坏死因子] 和白介素-6) 有关。在人类中,细胞因子升高和临床副作用有关。内毒素释放和抗生素治疗:临床证实在30 个尿脓毒症患者中,和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF 水平和IL-6 下降。和用头孢他啶治疗相比,用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放,所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素耐药机制β- 内酰胺类耐药( 碳青霉烯) 产β- 内酰胺酶外膜通透性降低(OprD2 或OMPD2 缺失) 泵出(OprM 过度表达) PBPS 变异一种或多种机制综合作用获得性碳青霉烯水解酶Class A-NMC-A,IMI-1,Sme Class B-IMP and VIM types Class C-AmpC with impermeability Class D-OXA-23 to -27 IMP-1 在日本发现P. aeruginosa; 可转移;没有DNA 和命名, (Watanabe) 粘质沙雷菌,sequenced &named(Osano) 4/105 粘质沙雷菌,7 bospitals(Ito) Sequence reported in K.pneumoniae Scattered in P.aeruginosa(Senda) IMP-1 铜绿假单孢菌( 日本) 在1992-4 收集的铜绿假单孢菌菌株分离出15/3700 在5/17 医院中分离出质粒和染色体编码各医院分离的耐药菌并不相同仅9/15 的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株8mg/l 耐药需孔蛋白的缺失,或许基因是沉默的?IMP-2 &3…IMP-2 :不动杆菌、意大利1998 85.9 %与IMP-1 同源性IMP-3 :不动杆菌(4 个菌株) ,香港,1994-98 95.6 %与IMP-1 同源;89.3 %与IMP-2 同源目前尚没有能够在实验室转移,yet…VIM 家属:B 组碳青霉烯水解酶均来自铜绿假单孢菌意大利、法国、希腊、韩国、阿曼1996(Greece) 至1997(Italy) Outbreak in Thessoloniki with O:12 VIM +ve stain from 1996-1998 On Class I integron 获得性D 组(OXA) 碳青霉烯水解酶均来自不动杆菌OXA-23( 苏格兰) ;-24 &-25( 西班牙) ;-26( 比利时) ;-27( 新加坡) Unsequenced OXA types France,Argentina,Kuwait OXA-23(=ARI-1)plasmidic;other not yet transferred

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