任重道远十多年前，英国皮肤病专家Fry 为纪念《英国皮肤科杂志》创刊100 周年的撰文中写到：“100 年前第一篇关于银屑病的报告认为，银屑病不仅能治疗，而且可以治愈；可惜100 年的时间证明，可以治愈的看法不正确；希望在今后的100 年内解决这个问题”。Fry www.book118.com J Dermatol. 1988 ，119 （4）；445 曹元华邵长庚《中国麻风皮肤病杂志》1999 前言环孢素A（ciclosporin A ）是一种中性亲脂的环状多肽，由11 个氨基酸序列组成，1969 年,在挪威的Hardanger Vidda 首次从多孢木霉菌和柱孢霉菌的代谢产物中提取到，并发现其具有抗生素特性，在1972 年，环孢素A的免疫抑制特性才被发现。最初用于预防器官移植后的排斥反应及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。1979 年，美国FDA 批准用于银屑病的治疗。前言最近，又发现了环孢素S，它是一种环孢素家族新的衍生物，是D- 丝氨酸-环孢素的羟乙基衍生物,环孢素S的免疫抑制作用至少相当于环孢素A, 在治疗银屑病时,其疗效具有剂量相关性,但该药对肝功能和肾功能的影响还需进一步评价。前言因为环孢素A的分子量很大，外用环孢素A很难通过皮肤屏障，故有效治疗银屑病的外用环孢素A制剂尚未研制成功，皮损内注射环孢素A治疗银屑病虽然有效，但患者的依从性较差。药效学环孢A是一种T细胞选择性抑制剂，能可逆性地抑制T细胞增殖，作用于细胞周期中的G 0 期和G 1 期。主要抑制Th 细胞的功能。虽然银屑病的发病机理仍不清楚，但T细胞免疫在银屑病的发病过程中占有很重要地位。银屑病患者皮损中可见大量处于激活状态的T细胞，表达HLA-DR 和白介素-2 （IL-2 ）受体。系统给予T细胞生长因子—IL-2 可加重银屑病患者病情。环孢素A治疗银屑病有很好的疗效也反证了银屑病的发病与T细胞的介导有关。药效学环孢素A的生物活性主要与其氨基结构有关，主要与1位N- 甲基－L苏氨酸，2位的γ－氨基丁酸，11 位N- 甲基－缬氨酸关系最密切。环孢素A与环素(cyclophilin) 的活性位点结合才具有活性，环素是一种存在于哺乳动物体内的异构酶家族，环孢素A与环素形成复合体而发挥免疫抑制作用。药效学环孢素A —环素复合体抑制钙调节素酶（calcineurin ）,体内信号从T细胞受体转导到细胞因子启动的过程中必需钙调节素酶的协助,从而诱导许多细胞因子,包括T细胞生长因子－IL-2 和白细胞介素-4 （IL-4 ）的合成。环孢素通过抑制细胞内钙调素酶而抑制IL-2 基因转录,使IL-2 不能释放进皮肤。药效学因为IL-2 是其它T细胞激活和增生的重要因子，IL-2 减少使得T细胞介导的免疫活性受到抑制。所以环孢素降低了使银屑病发生发展的特异炎症反应，这与环孢素通过预防免疫系统抗器官移植排斥的机制相同。药效学环孢素A抑制IL-2 产物还降低包括干扰素-r （IFN-r ）在内的其它T细胞细胞因子释放，使细胞免疫反应受到抑制，降低了银屑病的驱动因素。药效学环孢素可抑制诱导表达粘附分子的细胞因子的产生（尤其是r- 干扰素，IFN-r ）。这样，环孢素通过降低血管壁表面粘附分子表达，阻止各种炎症分子从血管系统向皮肤组织移行。而且，粘附分子在皮肤表达的减少，使得穿过该区的炎症细胞几乎不可能在炎症区停留并被激活。药效学因为T细胞因子对角质形成细胞、抗原提呈细胞、肥大细胞、多形核白细胞的免疫功能影响很大，所以环孢素A的免疫抑制作用于T细胞的同时，也间接抑制了这些细胞的功能。，还有研究发现环孢素A可直接下调角质形成细胞、抗原提呈细胞的免疫功能。药物代谢动力学第一种出现在市场上的环孢素A（商品名Sandimmun ，中文译为山地明）的生物利用度为30 ％，系统吸收可变度大且吸收不完全，这主要是由于环孢素的系统吸收前的首过代谢和粘膜渗透性很差造成的。药物代谢动力学 经过微乳剂技术，改进了环孢素的生物利用度，其新产品叫做（商品名Sandimmun neoral ，中文译为新山地明）。它由亲水溶剂、亲脂溶剂、表面活性剂和环孢素A组成，它在体内的吸收快而完全，体内的浓度曲线形成一个窄峰，达峰时间比山地明提早1小时，平均峰浓度提高59% ，平均生物利用度提高约29% 。在临床应用中其治疗效果优于山地明。药物代谢动力学新山地明增加了药物的生物利用度，同时不增加药物的不良反应，故通过测定血浆中环孢素A的浓度可适当减少环孢素A的用量。药物代谢动力学环孢素A的分布：环孢素A分布于全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。血液中33%~47% 的环孢素A存在于血浆中，淋巴细胞含4%~9% ，粒细胞含5%~12% ，红细胞含41%~58% 。在血浆中约90% 的药物与血浆蛋白结合，其中大部分为脂蛋白。药物代谢动力学半衰期可因测试方法及对象不同而差异很大，其药物半衰期和剂量相关，口服350mg 山地明,其半衰期为8.1 小时, 口服1400mg ，其半衰期为14.4 小时。药物代谢动力学环孢素A主要由肠道及肝脏CYP3A4 酶代谢，广泛地转化为15 种代谢产物，大部分代谢产物经胆道排泄，口服剂量的6% 经尿液排出，仅0.1% 以原形经尿液排出。药物间相互作用由于环孢素A主要由肠道及肝脏CYP3A4 酶代谢，故使用任何CYP3A4 酶代谢的药物或物质均可改变环孢素的生物利用度，抑制CYP3A4 酶的药物或物质可提高环孢素的血浆水平而增加其毒性。药物间相互作用抑制CYP3A4 酶可提高环孢素的血浆水平的药物或物质有：弱镇静作用抗组胺药，红霉素，克拉霉素，头孢菌素，多西环素，诺氟沙星，环丙沙星，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，西米替丁，甲基泼尼松龙，别嘌呤醇，烈性酒。口服避孕药，地尔硫卓，尼卡地平，维拉帕米，达那唑，雄性激素，溴隐停，甲氧普胺，秋水仙碱，胺碘酮，二硫仑，丙戊酸钠，葡萄柚和葡萄柚汁，HIV 蛋白酶抑制剂（如英地那韦、尼氟那韦、利妥那韦，沙奎那韦）。药物间相互作用诱导肝脏CYP3A4 活化和降低环孢素血浆浓度的药物和食品有：灰黄霉素，乙氧萘青霉素纳，卡马西平，奥曲肽，苯巴比妥，苯妥因，吡格列同, 罗格列同，利福平及长期饮酒等。药物间相互作用与环孢素有协同肾毒性的药物：西咪替丁，雷尼替丁，两性霉素B，酮康唑，庆大霉素，妥布霉素，万可霉素，氨基糖甙类，双氯芬酸，奈普生，舒林酸，硫唑嘌呤，秋水仙碱，利尿剂，马法兰，甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑，他克莫司。药物间相互作用环孢素A可使毛地黄水平升高（危险：毛地黄中毒）。使洛伐斯汀（lovastatin ）水平升高（危险：横纹肌溶解）。如果存在免疫抑制，可减低疫苗效果，或使接种活疫苗的人被感染。适应征除用于器官移植外，国内外已有将环孢素A用于治疗狼疮性肾炎、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮分解、白塞病、硬皮病、特应性皮炎、白癜风、光敏性皮炎、蕈样肉芽肿、扁平苔藓及外用治疗斑秃、全秃等皮肤病的报告。对于银屑病来说，环孢素只用于较严重的患者,这些患者对常规治疗(外用疗法、UVB 光疗、PUVA 、MTX 、阿维A) 不敏感或不适用。禁忌征绝对禁忌征：肾功能受损、不可控制的高血压、过去或现在存在的恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）、感染、妊娠、哺乳、合并使用其他免疫抑制剂、原发或继发免疫缺陷、严重慢性内脏疾患及超敏患者。禁忌症相对禁忌征：高血压、痛风、肝功能障碍、高血钾、正服用肾毒性药物、滥用酒精、吸收不良、过多光化学治疗、正在使用与环孢素A存在药物相互作用的药物者。环孢素A的剂型与用法环孢素A的口服制剂有软明胶胶囊和口服橄榄油溶液，胶囊分为10mg/ 粒、25mg/ 粒、50mg/ 粒、100mg/ 粒；口服橄榄油溶液50ml/ 瓶，每毫升含环孢素A100mg 。每日的剂量通常分2次服用，口服液要求患者按照说明书与饮料混合后服用。肌肉注射剂为橄榄油溶液，50mg/5ml ，静脉注射剂250mg/ 支，除含环孢素A外，每毫升还含650mg 聚氧乙烯蓖麻油和33% 体积的乙醇，注射剂多于器官移植时使用，推荐剂量是口服剂量的1/3 。治疗方法与给药剂量在欧洲进行的5个多中心临床试验中，发现环孢素A的使用剂量和PASI 评分降低的幅度呈正比。457 例严重银屑病（PASI≥18 ）成人患者参与了该试验，被分为3组，分别给予环孢素A 1.25 mg / （kg.d ）、2.5~3 mg/ （kg.d ）、5mg/ （kg.d ），治疗3个月后PASI 评分下降幅度分别为35 ％、57 ％、86 ％。治疗有效率（PASI 降低75 ％或评分≤8 ）在三组患者中分别为24 ％、52 ％、88 ％。其他的临床研究中得到的结果与此相似。治疗方法与给药剂量环孢素A在治疗银屑病时其起始量为3mg/ （kg.d ）为宜,分2次服用，若需增加剂量，则每2周增加1次，直到最大剂量5mg/ （kg.d ）。但也学者认为，当患者用常规治疗均无效，且病情严重时，起始量可用至5.0mg/ （kg.d ），以迅速控制病情。不管用那一种治疗方案，当疾病得到控制时，均应逐渐减量，一般每次减量0.5mg~1.0mg/ （kg.d ），直到维持量。环孢素A治疗特殊类型银屑病大多数有关环孢素A的报道均局限于治疗慢性斑块型银屑病，但环孢素A在治疗关节型、脓疱型、红皮病型银屑病同样有效，且不需要增大剂量。但国内傅雯雯报告（8例），治疗伴有发热的泛发性脓疱型银屑病患者时，剂量宜偏大，以5mg~7mg/ （kg.d ）为宜。不过，这些研究样本不够大、大多未设对照组。药物发挥作用时间对慢性斑块性银屑病患者的多个双盲、对照研究结果表明，用环孢素A治疗4周后，PASI 评分可下降60%~70 ％。与其他银屑病治疗方案合用通常不主张合用系统治疗药物。但有一个新的生物制剂－依那西普（etanercept ）除外,它与环孢素合用在加强治疗作用的同时，不增加药物不良反应。有将小剂量MTX 和环孢素合用治疗顽固性银屑病的报告，报告中述及可减少二者的用药剂量，但不能减少副作用，并指出不宜长期联合应用，由于MTX 与环孢素A有不同的脏器毒性，短期、交替使用可能更合理，使严重不良反应发生率降低。与其他银屑病治疗方案合用尚有学者报告，对单用环孢素A无效的患者，将麦考酸酯与环孢素A联合应用后，取得了满意的疗效。需注意的是：正常剂量的环孢素A不宜与免疫抑制剂和光化学疗法合用，因为这样有致癌和加重免疫抑制的潜在危险性，但在环孢素完成治疗疗程后，可用小剂量光化学疗法，以防病情复发。与其他银屑病治疗方案合用用阿维A治疗或维持治疗的同时，可配合光化学治疗，理论上阿维A能阻止免疫抑制剂与紫外线联合应用所可能导致的皮肤恶性肿瘤的发生。有学者报告，在过度期后引入柳氮磺胺吡啶对大部分患者有效。顺序疗法顺序疗法通常