积极探索中药注射剂安全性研究 热毒宁集中监测工作回顾江苏省药品不良反应监测中心主要内容研究背景研究方法研究结果结论展望研究背景--- 药品不良事件的危害“磺胺酏剂”在美国导致百余儿童死亡“反应停”导致近万名海豹样畸形儿出生2005 年美国默克制药公司的“万络”撤市，造成直接经济损失达数十亿美元研究背景-- 药品不良事件的危害齐二药欣弗甲氨蝶呤研究背景—中药注射剂以口服为主要形式的中药在我国临床使用已有上千年的历史。过去一向被认为是使用安全、不良反应少的药物，随着中药应用研究的逐渐深入，新剂型、新品种的不断出现，加上临床中西药物合用现象的增多，药物不良反应乃至药源性疾病的发生率也呈上升趋势研究背景—中药注射剂目前我国批准生产的中药注射剂有120 多种，70 余种被分别载入《中国药典》和《部颁标准》，生产中药注射剂的企业近400 家中药注射剂是中药剂型现代化发展的代表，但同时也是众多中药剂型中安全性最小的一种，由中药注射剂引发的不良反应也越来越多，甚至造成严重、致死的不良反应研究背景—中药注射剂从2001 年11 月到2007 年11 月，国家药品不良反应监测中心共发布12 期《药品不良反应信息通报》，有10 种中成药因发生不良反应被通报其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。研究背景—ADR 监测目前，志愿报告体系（spontaneous report system, SRS ）是药品不良反应监测的基本方式，它是一种自愿而有组织的报告系统。该体系监测范围广，包括了所有上市后药物，各种类型的不良反应（主要是A型、B型）等优点。但在未知的ADE 因果关系评估方面存在着不确定性、漏报等问题，并且难以定量分析，无法计算药品不良反应的发生率，数据也有不确定性。医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM ）是指在一定时间（数月、数年）、一定范围（某一医院、几个医院或某一地区）详细登记药物和药品不良反应发生的情况即把监测范围内的所有资料都详细记录，以此研究药物不良反应发生的规律。医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM ）根据研究目的分为病人源性（patient-oriented ）和药物源性（drug-oriented ），前者是以患者为线索，了解用药及不良反应的发生情况；后者是以药物为线索对一种或几种药物的不良反应进行监测。根据资料收集的方法不同，可分为前瞻性和回顾性。医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM ）通过对资料的收集和整理，可以对药品不良反应全貌有所了解。如ADR 出现的时间、严重程度、累及器官、发生率及转归。该方法的优点是资料详尽，数据准确可靠，能够计算出ADR 的相对发生率，并可对其危险因素进行探讨。研究背景-- 热毒宁注射液为江苏康缘药业股份有限公司自主研发的中药注射剂。其主要成份为：青蒿、金银花、栀子。功能主治为清热，疏风，解毒。用于上呼吸道感染（外感风热证）所致的高热、咽喉肿痛、头身痛、咳嗽、痰黄等症。研究背景-- 热毒宁注射液II 期临床试验研究安全性监测表明，试验组和对照组均未见有临床意义的实验室指标异常改变，与药品无关的正常转异常率比较，各项各组间均无显著性统计学意义；临床上未见明显的毒副反应症状。研究背景-- 热毒宁注射液III 期临床试验的安全性结果显示，试验组和对照组均未见有与药物有关的临床意义的实验室指标异常改变，试验组临床上未见明显的毒副作用和不良反应症状。研究背景-- 热毒宁注射液上市前研究的种种局限性大规模人群使用后该药的有效性和安全性方面的资料不够全面，特别是药品的安全性数据方面。研究的目的和意义考察热毒宁在上市后大规模人群使用时的疗效和安全性，分析导致药品不良反应的影响因素尝试政府部门与企业合作的新模式，探讨药品不良反应的监测方法研究方法监测方法：药物源性（drug-oriented ）前瞻性集中监测样本量：10000 份监测时间：2007 年4月1日至7月31 日监测对象：江苏省内医疗机构中所有使用热毒宁的患者研究方法所有数据采用EpiData2.0 ，双份独立输入，核对无误后进行统计分析。所有统计分析采用SAS www.book118.com 统计分析软件编程计算。统计学检验均采用双侧检验(two-side test) ，P值小于或等于0.05 将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95% 的可信度。研究结果—一般情况2007 年4月-7 月监测期间，江苏省共有46 家医疗机构参与集中监测，回收观察表12427 份。剔除不合格的观察表720 份（观察表中缺少患者年龄、性别、诊断、用药剂量、原患疾病等重要信息），纳入统计分析共计11707 份。研究结果—一般情况46 家医院省市级20 家区县级22 家乡镇级4家综合性医院33 家中医院11 家专科医院2家研究结果—一般情况在纳入统计分析的11707 份观察表中，男性6866 例，年龄最小1月不到，最大93 岁，平均13.54+16.74 岁；女性4841 例，最小不到一个月，最大94 岁，平均15.03+16.86 岁。14 岁以下儿童占有相当比率，共有8074 例，占69% 。有既往病史478 例，无既往病史11229 例；有既往ADR 史39 例，无既往ADR 史11668 例。研究结果—不良反应通过本次集中监测，发现用过热毒宁注射液且有不良反应/事件的共有51 例，总发生率为0.44% 经过关联性分析后，有45 例为药品不良反应，总体药品不良反应发生率为0.38% 14 岁以下儿童不良反应发生率为0.4% 研究结果—不良反应主要的不良反应为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻等已知的不良反应，主要累及皮肤及其附件系统、消化系统等。监测中发现3例新的药品不良反应，分别为寒战、静脉炎和呼吸困难，未发现严重的药品不良反应/事件。所有不良反应/事件经过适当的处理后均好转或治愈。研究结果从性别来看，男女的发生率分别为0.38% 和0.39% ，经检验无统计学差异。根据患者的年龄分布，将患者分为儿童组、成年组和老年组进行总体分析发现，虽然P值为0.6000 ，无明显差异从具体数值来看，儿童组和老年组的ADR 发生率要高于成年组研究结果从患者的原患疾病来看，45 例不良反应病例中原患疾病为呼吸系统疾病的就有42 例，其中原患疾病为上呼吸道感染的就有31 例与其它系统原患疾病进行相比并无统计学差异研究结果—单因素分析热毒宁注射液用药总量单因素分析发现，不同用药总量不良反应发生率的Cochran-Arnitage 趋势性检验，P=0.0049 （P<0.05 ），有非常显著的差异，表明用药总量的增加不良反应发生率有升高的趋势。研究结果—单因素分析热毒宁注射液浓度单因素分析发现，不同药物浓度不良反应发生率的Cochran-Arnitage 趋势性检验，P=0.1216 （P>0.05 ），无显著的差异浓度大于0.06ml/ml 以上不良反应的发生率明显高于总体水平研究结果—单因素分析热毒宁注射液滴注速度单因素分析发现，不同药物浓度不良反应发生率的Cochran-Arnitage 趋势性检验，P=0.5395 （P>0.05 ），无显著的差异研究结果—单因素分析合并用药结果P=0.0143 （P<0.05 ），有显著性差异再根据具体药物的药理作用进行分类发现，合并用药以抗微生物药为主，对其进行统计分析，结果P=0.0079 （P<0.01 ），有非常显著性差异。研究结果—单因素分析进一步对抗微生物药进行分类统计，结果显示是否合并使用大环内酯类药物有非常显著性差异（P=0.0017 （P<0.01 ））研究结果—单因素分析对其它相关因素如用药疗程、不同溶媒、溶媒剂量等因素进行统计分析热毒宁注射液的使用疗程的P=0.0040 （P<0.05 ），这与用药总量的统计结果相一致不同溶媒和不同溶媒剂量经检验，无显著差异研究结果—多因素分析以不良反应是否发生作为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素和部分可能有意义的因素为自变量进行多元logistic 回归分析，研究结果—多因素分析结果显示用药总量、有无合并用药具有统计学意义，相对危险度的估计值分别为1.248 和1.890 ，95% 可信区间为（1.054 ，1.479 ）和（1.001 ，3.566 ）表明用药总量越大、有合并用药，不良反应发生率越高，二者的风险分别增加24.8% 和89% 研究结果—多因素分析其他因素如既往ADR 史P值为0.0529 ，非常接近0.05 ，在临床实际过程中应注意询问患者的既往药品不良反应史。研究结果—疗效本次集中监测研究考察的另一个重要方面为热毒宁注射液的临床疗效，根据临床医生对患者使用热毒宁注射液的疗效评价，计算出痊愈率、愈显率和总有效率分别为51.71% 、88.08% 和95.93% 。研究结果—疗效再以各种疾病所在的系统进行分析发现热毒宁注射液治疗上呼吸道感染的总有效率为96.09% 对气管、支气管炎的总有效率为96.25% 研究结果—疗效在监测中发现，热毒宁注射液除了对上呼吸道感染有较好疗效外，对其它疾病可能有一定的疗效如秋季腹泻、带状疱疹、肿瘤发热等研究结果—与SRS 比较医院集中监测，共收集到热毒宁注射液的不良反应45 例，而与同期的志愿报告系统相比，后者仅收到3例从收集的资料来看，医院集中监测的信息含量远大于志愿报告体系结论本次集中监测研究表明，热毒宁注射液的总体不良反应发生率为0.38% ，主要为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐等不良反应；其中有3例新的药品不良反应，分别为寒战、静脉炎和呼吸困难；未见严重的药品不良反应。监测中发生的药品不良反应经过适当的处理后均好转或治愈。结论热毒宁注射液引起不良反应的主要因素为合并用药以及用药总量本次监测中，虽然部分因素并无统计学差异，但临床使用过程中仍需加以重视，如儿童、老年人用药，滴注速度，药物浓度以及疗程等。结论热毒宁注射液对上呼吸道感染有较好的疗效，对其它疾病如带状疱疹、秋季腹泻等可能有一定的治疗作用通过与志愿报告体系的比较发现，医院集中监测研究确实为志愿报告体系的有益补充问题与展望药物流行病学研究的是在不同的“自然”暴露状态下用药人群的不良事件的发生情况观察性研究中不可避免地存在一些偏倚，因此，在这些研究中发现的药品不良反应/事件或新的适应症，必须遵循因果关系推断的原则合理地解说。问题与展望虽然集中监测研究在某些方面比志愿报告体系有优势，但任何一种方法都可能存在一定的缺陷药品不良反应监测是动态的概念，不能仅以某一项研究作为终点，应该在更多方法、更长时间、更大人群、更广地域上持续地加强监测，以期获得更多有价值的信息，更好地指导临床合理用药谢谢！* *