NCCN 关于急性髓系白血病诊断治疗的指导原则 为了更好地协调急性髓系白血病(AML) 的诊断、治疗，提高AML 疗效，NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 在一系列临床试验的基础上提出了新的AML 诊断、治疗指导原则。指导原则的主要内容包括：1 ．有关检查和分类2 ．急性早幼粒细胞白血病(APL) ，诱导治疗和疗效3 ．AML 的诱导治疗4 ．AML 的诱导后治疗(标准剂量阿糖胞苷，SD-AraC)5 ．AML 的诱导后治疗(大剂量阿糖胞苷，HD-AraC)6 ．AML 的监控、检查7 ．AML 复发8 ．中枢神经系统白血病(CNSL) 的诊断和治疗9 ．支持治疗10. AML 的疗效标准11. 治疗中、治疗后监测诊断、分类1. 2个髓系免疫表型阳性 且淋系标记2个或 髓过氧化物酶(MPO ，+) 诊断为AML  或非特异性酯酶(+)  或丁酸盐(+) 2. MPO(-) 、非特异性酯酶(-)  TdT(+) 或2个淋系免疫表型阳性诊断为ALL  且髓系标记2个 TdT(+) 一．急性早幼粒细胞白血病(APL) NCCN 将APL 这一特殊类型的治疗和其它类型区别开来。 诊断要求：形态符合M3 ，细胞遗传学或分子生物学证明t(15;17) 的存在；同时应注意M3 变异型。1．诱导治疗 一般采用全反式维甲酸(ATRA) 和蒽环类为基础的化疗。若未证明t(15;17) 或相应的分子生物学改变，应停用ATRA 、采用和其他AML 相同的治疗。 诱导治疗4-5 周复查骨髓形态、评估疗效。2. 达完全缓解者(1) 蒽环类为基础的化疗方案巩固至少2  疗程；(2) 巩固后治疗 A 证明是否取得分子水平完全缓解; B 采用ATRA 6- 巯基嘌呤+甲氨喋呤维持治疗；或 C 进入其它临床试验。3．诱导治疗不缓解者 (1) 进入临床试验或 (2) 三氧化二砷治疗或 (3) 同胞相合的BMT 或 (4) 无关供者的BMT 4．第1次复发患者(1) 缓解期1年者可予三氧化二砷再诱导或进入 临床试验，取得二次形态学缓解后行： (A) 自体BMT(PCR 检测融合基因阴性患者)或 (B) 异基因BMT ；或 (C) 临床试验。 再诱导不缓解，进入临床试验或行异基因BMT 。(2) 缓解期1年者可予三氧化二砷或蒽环类药物 +ATRA 再诱导(后者不缓解可再予三氧化二砷)。 达二次缓解者或再诱导不缓解者的治疗同(1) 。2005NCCN 关于AML-M3 的意见法国资料：诱导治疗单用ATRA 和ATRA+ 化疗(第三天开始，蒽环类药物)比较，CR 率均为92% ，2年复发率ATRA 组为16% 、ATRA+ 化疗组为6% 。2. 诊断时WBC>10 109/L 者复发危险性增加4倍。3. ATRA+ 化疗诱导治疗患者的疗效判断：于治疗的第5~6 周进行骨髓穿刺。此时多数患者的PML/RAR 融合基因阳性。4. ATRA+ 化疗诱导不缓解或复发者 采用As2O3 诱导治疗。达分子生物 学缓解后行ABMT ，无法行BMT 者接受4疗程的As2O3 维持治疗。5. As2O3 治疗两疗程仍未达分子生 物学缓解者考虑行Allo-BMT 或临 床试验。6. 不要进行白细胞分离术。2006NCCN 关于APL 的危险度分组低危组：WBC<10 109/L, Plt 40 109/L ，DFS 97% 。中危组：WBC<10 109/L, Plt<40 109/L ，DFS 82% 。高危组：WBC 10 109/L ，DFS 66% 。注意： 大多数患者在诱导缓解后PML/RAR 基因转录本仍为阳性，2-3 个疗程的巩固治疗后多转阴。建议定期检测融合基因表达，融合基因阴性患者转为阳性预示骨髓复发的可能，应进行治疗干预。 复发患者三氧化二砷仍有效，80% 的患者可取得二次缓解。关于APL 缓解后治疗-2006 目前关于APL 缓解后治疗有两个目的：(1) 解决高危组患者高复发率的问题(30-35%) ；(2) 减少治疗计划中的急性和长期毒副作用。在研的APL 缓解后治疗方案：(1)ATRA+ 蒽环类(PETHEMA ，三疗程巩固治疗、每疗程用ATRA15 天)；(2) 两疗程标准剂量的DNR 巩固治疗，续以随机的2疗程AS2O3 或不用砷剂(US 国际试验)；(3) 巩固治疗中加用Ara-C ，高危组患者加大剂量(French APL Trial) 。APL 的诊断治疗( 非NCCN 内容) 二．急性髓系白血病(AML) 的治疗 AML 的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗(巩固)。 由于治疗开始前多无细胞遗传学资料，多数诱导缓解治疗方案根据患者年龄、身体状况、前驱血液病史或其它恶性肿瘤病史而定。(一) 年龄60 岁，无前驱血液病史1 ．诱导治疗 建议采用标准的诱导缓解方案，即含阿糖胞苷(Ara-C) 和蒽环类(包括米托蒽醌)的方案。 (1)HD-AraC + 蒽环类或米托蒽醌(1 疗程) (2)SD-AraC(100-200mg/m2/d 7天) + 蒽环类 (45mg/m2/d 3d) 或米托蒽醌(7+3 方案，可 能需2疗程)。 根据ALSG(Australian Leukemia Study Group) 的资料，两种方案的CR 率无差别，但前者的中位缓解期优于后者(45:12 个月)。2．诱导后治疗(1) SD-AraC + 蒽环类或米托蒽醌治疗后(A) 有较多残留原始细胞者可采用SD-AraC+ 蒽环类或米托蒽醌(5+2 方案)、HD-AraC 、 进入临床试验、或行同胞相合的BMT 或无 关供者的BMT 。(B) 明显的血细胞减少，但无增生不良者可采用 SD-AraC+ 蒽环类或米托蒽醌(5+2 方案)。(C) 增生不良者(细胞面积10%-20% ，残留的 原始细胞5%-10%) ，等待恢复。(2)HD-AraC+ 蒽环类或米托蒽醌治疗后(A) 有较多残留的原始细胞者进入临床 试验，或行同胞相合的BMT 或无关 供者的BMT 。(B) 明显的血细胞减少，但无增生不良 者等待恢复。(C) 增生不良者等待恢复。2006 NCCN 关于AML CR 后治疗的选择1 多疗程的大剂量Ara-C 2 一个或多疗程大剂量Ara-C 巩固，继而行自身造血干细胞移植同胞相合的或无关供体的异基因干细胞移植。移植选择的影响因素：(1) 预测标准化疗的复发率较高；(2) 移植相关的发病率和死亡率；(3) 挽救治疗措施。细胞遗传学分组：(A) 较好细胞遗传学改变：inv(16), t(8;21),  t(16;16)](B) 中等预后细胞遗传学改变：正常核型， 单纯+8 ，t(9;11) ，其它不属于良好预后 或较差预后的染色体核型(C) 不良预后细胞遗传学改变：复合异常、 -7 、-5 、7q- 、5q- 、11q23 异常、t(9 ；22) 、 inv(3) 、t(3 ；3) 、t(6 ；9)] 。完全缓解(CR) 者的分组治疗：(A) 伴较好细胞遗传学改变者：接受4疗程的 HD-AraC(3g/m2/q12h ，第1、3、5天)治疗； 或予1疗程的HD-AraC 巩固，后行自体 BMT 。(B) 伴中等预后细胞遗传学改变者，治疗选择有 三：进入临床试验、BMT( 同胞相合供体或 自体)、4疗程的HD-AraC (3g/m2/q12h ，第 1 、3、5天)治疗。(C) 伴不良预后细胞遗传学改变者，进入临床 试验或同胞相合供体/无关供体的BMT 。多疗程(3-4 疗程) HD-AraC 治疗已成为伴良好细胞遗传学改变和中等预后细胞遗传学改变患者的标准巩固治疗。CALGB 根据患者的细胞遗传学改变分组，采用这种治疗的无病生存率分别为60% 、30% 、12% 。 未达缓解者可进入临床试验或同胞相合供体/无关供体的BMT( 采用BMT 治疗仍可有25%-30% 的患者取得长期无病生存)。2005NCCN: 考虑有行Allo-BMT 必要的初诊患者均应考虑HLA 配型。包括：55 岁以下，不伴有良好染色体核型改变或有前期MDS 病史的患者。 2006 年NCCN 认为：发病时高WBC 、CD56+ 、FLT3 异常或两疗程未达CR 的患者预后很差，他们的标准治疗是应进入临床试验。复发患者( 60 岁)的治疗： (A) 早期复发( 6个月)—进入临床试验、已找到供体者可行同胞相合的BMT 或无关供体的BMT 。 (B) 晚期复发( 6个月)者有以下治疗选择—进入临床试验、已找到供体者可行同胞相合的BMT 或无关供体的BMT 、重复原来有效的诱导治疗方案。 晚期复发患者(60 岁以下，2005NCCN) ：用原诱导方案或新药再诱导，达CR2 后考虑行ABMT( 第1次缓解期保存的自体骨髓)或Allo-BMT( 同胞或无关供者)。(二) 年龄60 岁，临床一般情况较好1. 诱导治疗 临床试验或SD-AraC(100-200mg/m2/d 7 天) + 蒽环类或米托蒽醌(7+3 方案，可能 需2疗程)。2. 诱导后治疗(A) 有较多残留的原始细胞者采用SD- AraC+ 蒽环类或米托蒽醌(5+2 方案)、 HD-AraC 、进入临床试验、或行同胞 相合的BMT 或无关供者的BMT 。(B) 血细胞明显减少，但无增生不良者可 采用SD-AraC+ 蒽环类或米托蒽醌(5+2 方案)。(C) 增生不良者(细胞面积10%-20% ，残 留的原始细胞5%-10%) ，等待恢复。3. CR 者治疗选择包括：(A) 临床试验；(B) SD-AraC(100-200mg/m2/d 5-7 天，1-  2 疗程) 蒽环类；(C) 年龄60-70 岁、一般状况良好、肾功 能正常(肌酐清除率70ml/min) 、正常 或预后较好的核型异常患者可接受 AraC1-1.5g/m2/d 4-6 个剂量，1-2 疗程。(D) 另外，降低预处理强度的异基因BMT  也不失为一个可行的选择。4. 复发患者的治疗： (A) 早期复发( 6个月)—进入临床试验、 支持治疗或CD33 抗体治疗。 (B) 晚期复发( 6个月)者有以下治疗选择:  进入临床试验、重复原来有效的诱导 治疗方案、CD33 抗体治疗。(三)年龄60 岁，有前驱血液病史或 为治疗相关性AML ，进入临床 试验或行异基因BMT 。( 四)伴有严重的脏器功能异常(与白 血病无直接关系)的任何年龄患 者采用最好的支持治疗。2005 AML 患者的治疗补充意见1. 采用HD-AraC 诱导治疗的患者：停化疗第7~10 天复查骨髓，若仍残存较多白血病细胞，再用HD-AraC 治疗缓解的可能较小，应进入临床试验，缓解后行同胞相合的Allo-BMT 。若无供体，进入临床试验。2. 双表型急性白血病：对AML 治疗方案无效者，用ALL 方案可能有效。三．中枢神经系统白血病(CNSL) 的诊断 和治疗 NCCN 不建议在诊断时即对无症状的患者行腰穿检查。有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查，排除神经系统出血或感染。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决。若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行腰穿。脑脊液中发现白血病细胞者，应在全身化疗的同时鞘注Ara-C 和甲氨喋呤。也不建议对大多数CR 患者进行常规的CNSL 筛查，但治疗前WBC 100 109/L 或单核细胞白血病患者例外，脑脊液阳性者应予鞘注化疗药。(一) 腰穿阳性、诊断时有症状1. 无局部神经损伤：2次/周鞘注化疗药物直至 脑脊液正常，以后每周1次4-6 周。2. 局部神经损伤和/或放射线检查发现引起神 经病变的绿色瘤主张放射治疗；若采用鞘 注，则2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正 常，以后每周1次4-6 周。( 二) CR1 后检查腰穿阳性但无症状 2 次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常。若 患者接受HD-AraC 治疗，应定期查脑脊液， 至恢复正常。四．支持治疗( 一)一般原则1. 不再提倡在诱导或巩固治疗期间常规 进行肠道消毒和预防性抗生素(包括 抗真菌药物)的应用。2. 老年患者化疗结束