A型肉毒毒素重复治疗特发性睑痉挛剂量及长期疗效探讨浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经科胡兴越背景和目的A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛使90% 患者得以明显或完全缓解但多在3~6 个月复发长期反复注射疗效是否会降低？维持疗效是否需加大注射剂量？报道本院1994 年来接受A型肉毒毒素治疗178 例特发性睑痉挛患者的长期随访结果资料和方法 一般资料：1994 年5月至2001 年5月本院神经科门诊和住院确诊的特发性睑痉挛患者共178 例，男49 例，女129 例；年龄28~82 岁，平均52±13 岁；局限性眼睑痉挛53 例，余125 均同时伴有口颌、颈肌痉挛（属于节段性肌张力障碍或Meiges’综合征）；痉挛强度分级：III 级47 例，Ⅳ级131 例；病程6个月至17 年（4±3 年）至少随访6个月（6个月-7 年）。方法根据痉挛肌肉，睑周多点注射: 基本注射位点睑周5点（上下睑内外侧1/3 处各1点、睑外侧1点，离睑缘1~1.5cm ，采用皮下注射，注射朝远离眼的方向），鼻旁肌1点，眉毛内侧1点，采用肌内注射，每点注射剂量0.1~0.2ml （2.5~5u ）药物采用卫生部兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素总剂量为一疗程注射剂量总和。痉挛强度分级按Cohen 等眼睑痉挛强度分级评估０级：无痉挛；Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ级：轻度，眼睑面肌轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级：中度,痉挛明显,有轻度功能障碍；Ⅳ级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作和生活。疗效标准评定和复发标准疗效标准评定①完全缓解：Ⅲ~Ⅳ级降低至０级；②明显缓解：痉挛分级下降≥２级；③部分缓解：痉挛分级下降Ι级；④无效：痉挛分级无降低。复发标准：痉挛强度上升≥Ι级。随访和统计注射后１周检查记录１次。此后每月门诊或电话、信件随访。统计采用SAS 软件包进行检验。结果7年来共治疗特发性睑痉挛178 例大多数患者因复发需定期接受睑部局部注射A型肉毒毒素每轮治疗病例减少原因除进入治疗时间不同外，疗效不满意（疗效不显、持续时间较短或副作用），从第二轮开始各递减14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35% 次为去医院治疗不便及经济等原因，从第二轮开始各递减3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%. 次为失去随访各为2.81%, 4.35%, 5.36%,4.82%,4.76%. 疗效一般发生在2~3 天，一周达高峰。结果各轮疗效，作用持续时间及剂量见表一长期重复A 型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛疗效和剂量例数有效例数作用持续时间(周) 平均剂量(u)  第一轮178 160*  15.94±4.56 66.87±13.71 第二轮138 134 15.54±4.40 68.38±14.54  第三轮112 108 15.48±4.46 70.52±15.37  第四轮83  79 15.46±4.48 71.58 ±16.48  第五轮63  60 15.53±4.52 70.31±16.52  第六轮48  47 15.51±4.37 72.75±16.39 结果各轮各种副作用发生境况见表重复A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛副作用情况例数上睑下垂视物模糊睑闭合不良下睑外翻皮肤淤点及复视第一轮178 18* 9 25  8  46 第二轮138  5 3 16 5  37 第三轮112  4 2 13 3  32 第四轮83  3 2 12 2  21 第五轮63  2 1  9 2  15 第六轮48  2 1  7 1  12 结果按病例总体发生副作用各为36.52% 、31.88% 、31.25% 、31.33% 、30.16% 和29.17% ，各轮间统计无显著差异(P>0.05) 最常见的副作用均为皮下瘀点或瘀斑，1~2 周内消失局部肌无力副作用发生在疗效出现后2~3 天，持续2~6 周最不为病人接受的是上睑下垂、视物模糊及复视，其中上睑下垂第一轮发生较多(占10.11%) 与其他各轮(3.17~4.17%) 讨论 特发性睑痉挛(blepharospasm) 分类于局限性肌张力障碍，也可为节段性或多发性肌张力障碍的早期或伴发症状主要表现为不自主痉挛性眼睑闭合，严重影响患者的日常生活和工作（如骑车、开车、行走、阅读，甚至功能性失明）目前病因和发病机理未明，治疗均为试探性对症治疗局部注射A型肉毒毒素疗效确切、副作用轻而可逆、操作简便易行，成为此类疾患治疗的第一选择。讨论A型肉毒毒素是一种锌肽链内切酶，作用部位为神经-肌接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白SNAP-25 ，毒素通过对这些膜联系/跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，抑制了乙酰胆碱的释放，导致肌肉松弛性麻痹。A 型肉毒毒素这种作用能持续3~6 个月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。所以为维持疗效往往需重复治疗。据报导5~10% 的患者注射后出现抗体，成为继发性无反应者，2% 特发性睑痉挛患者重复注射需加大剂量才能控制症状讨论对178 例特发性睑痉挛7年重复注射治疗的临床观察，第一轮有效率(89.89%) 低于(95.23~97.92%) ，可能与从第一轮后有较多由于疗效差退出的患者（14.04% 和5.07-6.36% ）尽管从第二轮起，每轮有2.9-4.76% 患者由于疗效欠佳或持续时间不满3月，需增加药物剂量，但由于所占比例较少和部分由于前轮副作用需减少剂量，所以各轮间平均剂量，起效时间，平均作用持续时间及第二轮后有效率均无明显差异，Schnider 和Mauriello 报导的结果一致与Taylor 的报导有所不同讨论机制可能与肉毒毒素治疗特发性睑痉挛所需剂量较小，不至于机体产生抗体有报导治疗的间隔时间短（小于3个月）和大剂量（大于300u/ 一次治疗）与抗体产生相关此外各轮间副作用除上睑下垂第二轮以后明显减少外，余均无明显差异，上述副作用减少的原因可能为医生注射技术的提高如在老年、上轮出现肌无力副作用及眼睑较薄患者适当减少注射剂量，上睑注射时减少容量，部位和方向尽量靠内外侧等。小结A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛长期重复注射剂量总体无需增加，维持疗效和作用持续时间上睑下垂等副反应减少。* *