浆细胞肿瘤浆细胞肿瘤 浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M ）或其多肽链的亚单位（轻链K λ重链r аμδε），而正常免疫球蛋白的下降。浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。恶性浆细胞疾病临床分类 恶性浆细胞病限局性弥漫性孤立性骨髓瘤* 多发性骨髓瘤髓外浆细胞瘤浆细胞白血病包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma ）(Alexanian 1980) 产生单克隆免疫球蛋白的其他病变肿瘤：B细胞肿瘤—淋巴瘤、慢淋，实体瘤—乳癌、结肠癌、前列腺癌。其他：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症。慢性炎症—胶元病、病毒感染、药物过敏等。骨髓瘤近十余年发展史（一）1984—1986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM 。1986—1996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外周血移植治疗MM 的疗效。1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标准化疗，但无Meta-analysis 。1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。13 号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个坏的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能延长缓解，同样α-IFN 也显示延长缓解期的效果。骨髓瘤近十余年发展史（二）1999 Thalidomide 显示对复发及难治病例的抗肿瘤效果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移植并不优于一次，长期追踪显示Aredia 治疗二年是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解时间。2000 新的临床试验开始含Thalidomide 长效阿霉素的类似物，抗血管生成剂等。多发性骨髓瘤的特点含盖了肿瘤治疗的策略抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量；多学科协作内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范；实体瘤与血液肿瘤的桥梁；积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合；并发症的处理是该病治疗的核心疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。多发性骨髓瘤（MM ）　　　　　　　　　定义全身播散疾病；浆细胞呈恶性克隆性增生：　破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；病因：不详遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。发病与流行病学：MM 在全部肿瘤中占1% 、占血液学肿瘤的10% 。中、日等国发病率低有报告为06/10 万，欧美为2—9/10 万老年及男性高发。发病机理细胞起源基因异常原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的DNA 修饰机制造成双链DNA 断裂点错误致染色体异位继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC 癌基因异常13 号染色体可能存在抑癌基因RAS 和FGFR3 （酪氨酸激酶受体）突变激活IL-6 和IGF-1 促肿瘤生长骨髓的微环境* 骨髓瘤细胞归巢* 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长* 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关骨溶解机理临床表现：浆细胞倍增时间为24—48 小时，达109 后减慢，可达2—6 月，达3×1012 进入晚期。骨髓瘤相对器官和组织损伤骨损伤并非瘤细胞直接侵润破骨细胞激活因子有关（Osteoclast activating factor ）包括IL-1 、IL-6 、TNF 、LT * 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA ）活性的体外试验，MM 患者骨髓有核细胞培养上清骨吸收活性↑，伴IL-1 及IL-6↑* 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞上清可促IL-6 依赖的杂交瘤细胞B6 增殖，且被IL-6 单抗抑制骨损伤的严重性笔者随访77 例Ⅲ期MM 患者全组5年生存率为39.8% ，无骨破坏者为80% 、骨破坏严重者为20.6% 。其中位生存期骨损伤轻者为69 月，骨损伤严重者为29 月。骨痛骨疼：462 例MM 患者骨疼为首要症状占70% ，国外高达90% 。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。骨折：可自发的发生也可活动后诱发。骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体高血钙（一）临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。高血钙（二）纠正钙（mmol/L ）=0.02 （40- 白蛋白）+实测量纠正钙（mg/dl ）=血钙实测值+4- 白蛋白一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.( 轻度高钙2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl; 中度高钙3.5mmol/L 、14mg/dl; 严重高钙3.75-4.5mmol/L 、15-18mg/dl) 。高血钙（三）高钙—肾浓缩↓尿4000 ～6000ml→血容积下降→肾小管及小球滤过率下降→钠利尿→加重高血钙。软组织肿物15% 患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM 之特征。部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。形态：单发或多发，1cm ～10cm 直径不等有压痛。感染287 例MM 患者院内感染发生率为27.87% ，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。168 例MM 患者化疗诱发感染率：MP 、VAD 及M2 方案分别为20.62% 、69.23% 和66.67% 。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。G-, G+ 菌，真菌多见。其他为阴沟杆菌、肺炎克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。贫血贫血为骨髓瘤症状的第2～3位。苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣）贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO 水平↓，红系祖细胞对EPO 反应迟钝。出血症状：鼻衄、皮肤瘀斑，终末期继发浆白可致大量出血。出血原因为血小板低，异常“M”蛋白包裹血小板影响其功能。异常“M”蛋白聚集纤维蛋白元，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ以及凝血酶元造成凝血障碍；血粘度增加、血流不畅。肾损害含骨髓瘤肾、肾小管功能障碍，淀粉样变、高钙血症、高尿酸、造影剂引起。骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻，导致肾衰。急性肾衰：数日内少尿（<400ml/d ）或无尿（<100ml/d ）。BUN 和Cr 进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症。不表现少尿无尿者预后好。高粘滞综合症眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗血和出血。头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功能不全、严重可影响大脑功能而昏迷。淀粉样变MM 患者6% ～15% 伴免疫球蛋白轻链来源的淀粉样沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins) 它是一种非分枝纤维，直径70 ～90A, 含β折叠性层状结构的特殊蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检查呈特征性的苹果绿双折光物质。表现心脏：心大壁厚，功能障碍；肾脏：肾病综合症；呼吸系：单个结节，症状轻可手术，弥漫性严重肺泡毛细血管阻塞，粘膜下淀粉样物质沉积致呼吸困难，气喘，而X线无异常；消化系：巨舌、齿龈厚、食管肿胀、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12 缺乏、腹泻、便秘、肝肿大；神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌萎缩，CSF 可见蛋白、IgG ，神经元损伤；皮肤：多发性骨髓瘤的脏器侵润已报告有甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统。骨髓瘤终末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明发烧、髓外浆细胞瘤。实验室检查(一) 1. 免疫球蛋白测定的临床意义：正常免疫球蛋白成份轻链过剩：重链:轻链合成速度：分别为18 分和10 分，κ: λ：2 :1 ，过剩轻链分泌到细胞外，10% 肾小管分解，80% 巨噬细胞吞噬降解，10% 尿排出。（正常人5~10μg/ml ）骨髓瘤Ig 特点：Ig 均一，同型，同亚型，同基因组快速合成Ig ，重链，轻链分别需2.5 分和1分κ: λ比值> 或< 2 :1 正常免疫球蛋白抑制2. 免疫球蛋白测定方法：双环双扩散技术：发现单克隆Ig Ig 定量：区带电泳：测定各种蛋白组分免疫电泳：鉴定抗原免疫固定：鉴定低浓度M蛋白免疫球蛋白定量：EIA 或RIA 法尿轻链：加热，ELISA 实验室检查(二) 血象：全血下降或轻度异常、红细胞自身凝集—血沉快、红细胞缗钱状。塗片找浆细胞。骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、病理、流式细胞分析。实验室检查(三) 其他：β2 微球蛋白、C—反应蛋白、胆固醇、IL-1 、IL-6 、尿、钙、骨钙素、吡啶酚、脱氧吡啶酚、EPO 。X 线：头颅侧位、脊柱正侧位、胸片、骨盆。同位素、骨扫描。浆细胞肿瘤诊断评估病史、体检血常规分类、血小板、血涂片肌酐、尿素氮、电解质血钙、白蛋白免疫球蛋白测定血清蛋白电泳、免疫固定、单克隆蛋白测定24 小时尿、电泳、免疫固定、轻链测定骨检查：脊柱、骨盆、头颅、肱骨、股骨BM 针吸活检：细胞学、免疫学、浆细胞标记指数Β2m ：C反应蛋白、LDH 诊断与鉴别诊断 国内诊断标准：* 血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L 、IgA>10g/L 、IgD>2g/L 、IgE2g/L 、IgM>10g/L 或尿轻链>0.2g/24h 。* 骨髓中浆细胞增多>15% 或组织活检有浆细胞的证据。* 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非分泌型。IgM 型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊断。Durie 和Salmon 诊断标准： 主要指标：Ⅰ活检证实浆细胞瘤ⅡBm 中浆细胞>30% ⅢIgG>3.5g/dL,IgA>2.0/dl 尿轻链>1.0/24h 次要指标：a Bm 中浆细胞10--30% b M 蛋白低于主要指标c 溶骨损害d 正常IgM<50mg/dL IgA<100mg/dIgG<600mg/dl 具备以下改变之一可确诊：多发性骨髓瘤分期(一) Ⅰ期Ⅲ期Hb>100g/L Hb<85g/L Ca+≤12mg/dL Ca+>12mg/dL X 线：正常或孤立病损X 线：进行性溶骨IgG<50g/L IgA<30g/L IgG>70g/L IgA>50g/L 轻链<4g/24h 轻链>12g/24h 多发性骨髓瘤分期(二) Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之间：亚期：A 正常肾功能Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L) BUN<11.71mmol/L B 异常肾功能Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L) BUN≥10.71mmol. 多发性骨髓瘤的分类多发性骨髓瘤的分类分型：分泌型骨髓瘤：IgG 、IgA 、IgD 、IgE 、IgM 、轻链。非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不产生型、约占有1% 。冒烟型骨髓瘤：（SmoderingMM ）“M”蛋白>30g/L.Bm 中浆细胞>10% ，无贫血、肾功能正常、血钙正常、骨病变无临床表现。尿中可有少许“M”蛋白，Ig 常减少，Bm 可有成堆浆细胞，但浆细胞标记指数低，可发展成MM 。浆细胞白血病：外周血浆细胞>20% 。计数>2×109/L 原发∶继发=6∶4 。