胶囊剂的辅料选择及处方优化涂家生，Ph. D. 中国药科大学药剂学教授胶囊的分类由物性和外观：分为硬胶囊和软胶囊。前者可以填充固体、半固体和液体；后者主要填充液体或半固体。按药物释放特性可分为速释型、肠溶型和缓释制剂。一、硬胶囊：市场正在扩大与片剂比：硬胶囊具有一定的特色1、生产较简单，可以直接填充胶囊；2 、辅料较少，可以减少辅料-药物相互作用；3 、临床研究便于制备双盲胶囊，有助于临床研究，故一类新药往往选择胶囊；4 、动物试验现在也有专门的PC 胶囊。硬胶囊的填充物的处方要求1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的药物尤其重要；2 、稳定：在放置过程中，内容物不应发生降解和物理性质变化；3 、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶解度大；4 、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成分的；5 、经济：价格便宜硬胶囊的填充过程称量、混合：达到足够的体积和流动性；如流动性不足，可以制颗粒；填充：有时需要预压：20N- 30N 压力, 而片剂的压力一般为3 x 104N ，因此，胶囊内容物的崩解性较好；包装：无特殊要求胶囊剂的常用辅料稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500 、玉米淀粉等。润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500 、甘氨酰基淀粉钠、海藻酸。润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有聚山梨酯80 、十二烷基硫酸钠等；甘露醇甘露醇又称D- 甘露糖醇，分子量182.17 ，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度约为蔗糖的0.4 倍，它具有多元糖醇的通性，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不提高血糖值，且不致龋齿。作为辅料：甘露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热原，如Pearlitol PF ）、片剂填充剂（既可以作为制粒用，如Pearlitol C 系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备），在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用与易于吸湿的物料。甘露醇的性质物理性质：松密度：粉末0.43 、颗粒0.7 ；轻敲密度：粉末0.73 、颗粒0.8 ；真密度：1.51 。不易吸湿。流动性好化学性质：稳定无Millard 反应微晶纤维素微晶纤维素（MCC ）是能自由流动的结晶粉末（非纤维状的微粒子）。不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20% 的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。流动性能良好，粒径越大流动性越佳，水分越低流动性越高。微晶纤维素的性质物理性质：休止角35-49o ，松密度：0.337 ；轻敲密度：0.478 ；真密度：1.51 。水分因规格不同会有所不同；化学性质：较稳定乳糖一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂。近年来，作为ODT 主要辅料和某些吸入剂辅料。有三种形式：α- 无水化物,α- 单水化物（也称α乳糖），β- 无水化物（也称β乳糖）。BP 乳糖为α- 单水化物，NF 指无水化物两种形式。商品乳糖主要是α- 单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70% 时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1% ，0.1%-0.2% 的吸附水，而单水乳糖约含5% 结晶水，0.1% 的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。乳糖的性质物理性质：松密度：0.62 ；轻敲密度：0.94 ；真密度：1.552 。化学性质：潮湿条件(80 ％和80 ％以上的相对湿度)下易染霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard 缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10 ％无定型物，也有变色倾向。这种“棕色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能是由于5—羟甲基—2—糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。预胶化淀粉1500 预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直接可压性。一般来说，预胶化淀粉有5％游离直链淀粉，15 ％游离文链淀粉，80 ％未改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得。专门用于胶囊填充。预胶化淀粉1500 的性质物理性质：休止角40o ，松密度：0.586 ；轻敲密度：0.879 ；真密度：1.516 。化学性质：较稳定，无配伍禁忌。速释型硬胶囊的处方设计在胃液中，胶囊壳将在1-2 分钟内软化、溶解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性。由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入内容物中。通常要求胶囊在10 分钟内完全崩解。含量应均匀，迅速释放。胶囊内容物处方设计的重要因素与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。水分：通常胶囊壳中含13-16% 水分，内容物如果引湿，则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化。对于引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂。剂量：低剂量药物（小于25mg ），应考虑含量均匀度；对于剂量超过100mg 的药物，辅料使用较少，应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；剂量大于600mg 的药物，一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达到填充要求。胶囊内容物处方设计的重要因素溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的粒径应大于10mm. 而粒径大，可以导致溶出降低。因此，理想的粒径一般为10-150mm 。辅料的粒径应与主药相近。粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致流动性降低，使装量差异增大。此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。胶囊内容物处方设计的重要因素润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响。对于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性。加入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降。对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作为填充剂，以提高制剂的稳定性。药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重。胶囊壳的选择胶囊壳的选择主要是指大小的选择。胶囊剂的内容物设计：体积二、肠溶胶囊的处方设计肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害；例如胰蛋白酶、NSAIDs 、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂Bisacodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common. 肠溶胶囊的用途保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉素类药物。降低药物对胃的伤害，如NSAIDs 、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂。缓释或延迟释放：奥美拉唑。小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿瘤。如bisacodyl 、sulphonamides 包衣处方成膜材料：具有肠溶特性，往往是具有羧基的聚合物增塑剂：具有高沸点的液体或固体，易于铺展抗粘联剂着色剂增溶剂或分散剂其它添加剂成膜材料分类聚（甲基）丙烯酸树脂: 我国的肠溶树脂和优特奇系列辅料纤维素衍生物: 纤维素醋法酯CAP 羟丙甲基纤维素法酯HPMCP 羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS 聚乙烯衍生物: 聚醋酸乙烯法酯PVAP 增塑剂枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等；邻苯二甲酸酯类：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯类：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等；多元醇：如甘油glycerol 、1,2 丙二醇等；聚醚类：如聚乙二醇类、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等；表面活性剂：如PEG 400 硬脂酸酯、聚山梨酯80 等。抗粘联剂滑石粉硬脂酸镁微粉硅胶等三、软胶囊软胶囊具有更安全、起效更快的特点。其辅料既包括胶皮中使用，同时也包括内容物软胶囊胶皮中的辅料通常包括明胶、水和增塑剂，其中水的作用是溶剂，通常4-10%, 一般以60-70oC 下可倒出为度。增塑剂主要是甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200 ，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂，具有防止软胶囊在湿热条件下变形、泄露的问题。内容物中辅料通常软胶囊内容物分两类：油性分散和PEG 分散内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体等发展趋势是由亲脂性基质向亲水性溶液或混悬液变化，且近年来向自乳化系统发展。内容物的要求软胶囊灌封的关键是温度、粘度和内容物的表面活性，对于混悬型内容物还应考虑粒径内容物的粘度应保证35°C 或更低温度下灌封时不成线状以保证准确装量。温度通常37-40°C 。混悬型粒径小于200 μm 。表面活性以不影响灌封为度。亲脂性基质内容物辅料油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性其它稳定剂如抗氧剂也可以添加如BHT 等亲水性基质内容物辅料基质通常为PEG400 和600 ，如要调半固体可以用低分子量的PEG200 、300 加高分子的PEG4000-10000 。自乳化基质的内容物辅料溶剂、表面活性剂和助溶剂、助表面活性剂四、处方优化技术应采用试验设计法：避免误打乱撞，可以找出规律确定处方基础一般为序贯设计：因素分析、效应面设计、优化（一）处方设计的基础建立药物吸收特性的基础——生物药剂学基础建立药物的物理化学特性药物和辅料相互作用研究药物的治疗学