抗癌药物紫杉醇的研究进展内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效( 水溶性) 问题未来发展方向紫杉醇简介理化性质英文名：Paclitaxel, Taxol or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg ／ml 稳定性：pH4 ～8 稳定；pH <4 较稳定；pH >8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇研发过程独特的药理作用机制市场需求抗癌一线用药 销售额年增长率5 亿美元理论需求量2g / 人, 500 万人/ 年1000kg/ 年实际销量 350 kg/ 年紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性药源问题红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol 含量低树皮中Taxol 含量:0.00001-0.069% 3000 棵树=10 吨树皮=1kg Taxol=500 病人药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994 年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT 药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10 种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L 使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L ）过敏反应产生沉淀药效问题解决办法（一）药效问题解决办法（一）前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N- 甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG ）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物药效问题解决办法（二）脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS 结合物) 提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb 公司获得2004 总统绿色化学挑战奖- 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发参考文献Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al. Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151 参考文献Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. Oberlies NH, Kroll DJ Camptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB He LF, Orr GA, Horwitz SB Novel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM) Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164 元英进等《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》化学工业出版社，2002 Daniel Guenard, Francoise Gueritte-Voegelein, Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167 导师：杨凌研究员报告人：胡莹2005 年10 月Seminar I 紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia 的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物紫杉醇简介NCI 开始大规模植物药研发筛选1958 FDA 批准上市1992 临床III 期1991 临床II 期1985 临床Ⅰ试验1983 发表作用机制1979 完成结构鉴定1971 从红豆杉中分离出紫杉醇1968 发现紫杉醇抗癌活性1967 进展年代紫杉醇简介NCI 称其为过去15 年中开发的最好的抗癌药物20 世纪90 年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15. 3’位与β-tubulin N 末端的1-31 氨基酸残基结合2 位与β-tubulin 217-233 氨基酸结合7 位与β-tubulin Arg282 结合He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153 紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊图1 ：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2 ：国际紫杉醇销售额（亿美元）优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1 、紫杉醇含量低生长缓慢2 、提取工艺复杂缺点：合成过程相对复杂（11 步化学转化和7 步分离）缺点：1 、合成过程烦琐复杂，几十步2 、费用高，化学试剂昂贵3 、总收率太低（2% ）优点：1 、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2 、产率高3 、最具实用价值可以工业化生产4 、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造优点：1 、摆脱自然因素，可长期稳定生长2 、适应市场、方便调节3 、成分简单，有利于分离纯化4 、成本低、生长周期短5 、为半合成提供原料6 、有望工业化生产缺点：1 、产量低、不稳定2 、工业化放大研究——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227 ——修饰紫杉醇开发水溶性前药H DHA 5 COCH(NH2).CH2Ph H 4 COCH2N(CH3)2.CH3SO3H H 3 H COCH2NSCH2COOH 2 H COCH2N(CH3)2.CH3SO3H 1 R2 R1 ——紫杉醇药物输送体系* * Sheet3 Sheet2 Sheet1 图表4 紫杉醇销售额（亿美元）000.00 .00 000.00 .00 000.00 .00 000.00 0.00 000.00 0.00 000.00 0.00 000.00 0.00 000.00 0.00 紫杉醇销售额（亿美元）紫杉醇销售额（亿美元）000.00 000.00 000.00 000.00 000.00 000.00 000.00 000.00 .00 .00 .00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
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