第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药一胆碱酯酶二抗胆碱酯酶药三胆碱酯酶复活药第1节胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE): 作用见图7-1 。ChE  假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) Glu: 谷氨酸Ser: 丝氨酸His: 组氨酸第２节抗胆碱酯酶药[作用机制] 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢ACh 水解，从而间接发挥拟胆碱作用。见图7-2 。[ 分类] 1. 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱2. 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine) [ 体内过程] 为人工合成品。1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10 倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min 起作用，维持2~4h 。3. 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。新斯的明(neostigmine) [ 药理作用] 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。[ 作用机制] 1. 抑制AchE ，使Ach 增加，产生M和N样作用。2. 直接激动N2 受体。3. 促进运动神经末梢释放Ach 。新斯的明(neostigmine) [ 临床应用] 1. 重症肌无力2. 术后腹胀气和尿潴留3. 阵发性室上性心动过速4. 非除极化肌松药过量中毒的解救[ 不良反应] 胆碱能危象(cholinergic crisis) ：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。吡斯的明(pyridostigmine) [ 特点] 1. 作用弱、起效慢、维持久(6~8h) 。2. 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。[ 临床应用] 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。毒扁豆碱(physostigmine, 依色林,eserine) [作用机制] 抑制AchE ，使Ach 增加，通过Ach 兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。[ 特点] 1. 主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2. 作用快、强、持久，可维持1~2 天。3. 局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4. 本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5. 本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。依酚氯胺(edrophonium choride) [ 特点] 1. 抗AchE 作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5~15min 后作用消失，故不作为治疗用药。2. 主要用于诊断重症肌无力。方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg ，30~45 秒后未见药效再静脉注射8mg , 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。安贝氯铵(ambenonium chloride, 酶抑宁) 特点抗AchE 作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加兰他敏(galanthamine) 特点抗AchE 作用只有毒扁豆碱的1/10 ，对重症肌无力疗效较差。主要用于脊髓灰质炎( 小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救地美溴铵(demecarium bromide) 特点抗AchE 作用快、持久，滴眼后15~60Min 使瞳孔缩小，24h 眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林(tacrine) 特点1. 口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2. 本品为中枢AchE 抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。3. 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT 高，如出现黄疸时，应立即停药。二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类（organophosphate ）农业杀虫剂：敌百虫(dipterex) 乐果(rogor) 马拉硫磷(malathion) 敌敌畏(DDVP) 军用毒剂：沙林(sarin) 梭曼(soman) 塔崩(tabun)  中毒表现[急性毒性] 1. Ｍ样症状眼：缩瞳，视力模糊，眼痛; 腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; 呼吸系统：呼吸困难、肺水肿; 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等; 泌尿系统：小便失禁; 心血管系统：心率减慢和血压（，). 2. Ｎ样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R ）；兴奋骨骼肌运动终板（N2-R): 肌束颤动呼吸肌麻痹。3. 中枢症状：脑内Ach ,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP 、呼吸停止。[ 慢性中毒] ：长期接触有机磷农药引起血中AchE ，神经衰弱征候群较突出；腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。有机磷酸酯类中毒的防治1. 预防2. 急性中毒的治疗清除和避免再吸收毒物:  清洗皮肤洗胃(敌百虫勿用碱性液洗胃！)  硫酸镁导泻积极使用解毒药: 及早、足量、反复注射阿托品,与胆碱酯酶复活药合用。其它:镇静、吸痰、人工呼吸等。第３节胆碱酯酶复活药 （cholinesterasereactivators ）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物：碘解磷定（派姆，PAM ）　　　　　氯磷定（PAM-Cl ）* *  胆碱酯酶真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach 特异性高假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach 特异性低可水解琥珀胆碱磷酰化胆碱酯酶1. 胆碱酯酶失活2. 胆碱酯酶老化（aging ）: 必须等待新生胆碱酯酶中毒机制*