抗恶性肿瘤药物(antineoplastic drugs) 恶性肿瘤常称癌症治疗方法：外科手术放射治疗药物治疗化疗强调全身治疗,有别于适合局部肿瘤治疗的手术和放疗恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈但占所有肿瘤中90 ％的实体瘤治疗效果不佳原因：药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤化疗时用量受限的关键因素肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因抗肿瘤药分类按生物化学机制分干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA 结构和功能干扰转录过程和阻止RNA 合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡按药物化学结构和来源分类烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类) 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物) 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) 抗肿瘤植物药(紫杉醇) 激素(雌激素) 杂类(铂类配合物和酶等) 肿瘤细胞增殖周期和药物作用肿瘤细胞群包括增殖细胞群静止细胞群(G0 期) 生长比率(growth fraction,GF)= 增殖细胞/全部肿瘤细胞G1 / S 期, S/G2 期, G2 /M 期存在调控机制抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制对不同周期肿瘤细胞杀伤延缓细胞周期的时相过渡仅对周期某时相细胞敏感对静止期细胞不敏感作用较弱、较缓慢耐药性化疗失败重要原因天然耐药性(natural resistance) G0 期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性(multidrug resistance, MDR) 或多向耐药性(pleiotropic resistance) multidrug resistance, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案可提高疗效、降低毒性延缓耐药常用抗肿瘤药物抑制核酸生物合成的药物此类药物又称抗代谢药化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,为CCSA 二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大100 倍用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA 合成另外,可转化为5- 氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA 中用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害DNA 多聚酶抑制药阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 抑制DNA 多聚酶掺入DNA 中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应影响DNA 结构和功能的药物破坏DNA 结构抑制拓扑异构酶活性影响DNA 复制和修复功能烷化剂(alkylating agents) 化学性质高度活泼具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质(DNA 、RNA 、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA 均属CCNSA  氮芥(nitrogen mustard) 最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人铂类配合物顺铂(cisplatin) 金属铂与DNA 链上碱基交叉联结抗瘤谱广对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好肾毒性破坏DNA 的抗生素丝裂霉素(mitomycin C) 烷化作用与DNA 双链交叉联结抑制DNA 复制、或使DNA 断裂抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久拓扑异构酶抑制药喜树碱(camptothecin,CPT) 真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA 复制、转录修复、形成正确染色体结构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性干扰转录过程和阻止RNA 合成药物嵌入DNA 碱基对之间干扰转录阻止mRNA 形成放线菌素D (dactinomycin 更生霉素) 多肽类抗生素嵌入DNA 双螺旋G-C 碱基之间与DNA 成复合体阻碍RNA 多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄有放疗增敏作用阿霉素(adriamycin ,ADM 多柔比星) 嵌入DNA 碱基对之间阻止RNA 转录及DNA 复制抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效心脏毒性抑制蛋白质合成和功能药物干扰核蛋白体功能干扰微管蛋白聚合影响氨基酸供应微管蛋白活性抑制药长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞为CCSA 外周神经系统毒性紫杉醇(paclitaxel) 促微管聚合,抑解聚纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特干扰核蛋白体功能药物三尖杉酯碱(harringtonine) 抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体CCNSA 急粒效佳影响氨基酸供应药物L- 门冬酰胺酶(L-asparaginase) L- 门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取L- 门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病影响激素平衡药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛,易致多种反应糖皮质激素类泼尼松(prednisone) 抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效,甚至加重雌激素类己烯雌酚(estrogens) 抑制下丘脑垂体减少垂体促间质细胞素分泌雄激素分泌减少对抗雄激素的促进前列腺作用对抗绝经期乳腺癌雄激素类丙酸睾丸酮(testosterone) 抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素雌激素分泌减少对抗雌激素作用用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移* 抗恶性肿瘤药物诱导分化剂生物反应调节剂细胞毒类药物维A酸干扰素抗癌药嘌呤嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNA RNA 蛋白酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D 阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L- 门东酰胺酶长春碱类紫杉醇细胞群体动力学1. 无增殖能力或已分化2. 静止期(G0 期)细胞3. 增殖期细胞G1 期：DNA 合成前期S 期：DNA 合成期G2 期：DNA 合成后期M 期：有丝分裂期S期G1 期G2 期M期G0 期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSA  CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药杀灭增殖周期各时相瘤细胞作用强、迅速杀灭肿瘤剂量反应曲线接近直线CCNSA 破坏DNA 的结构和功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素CCSA S 期甲氨蝶呤(MTX) 氟尿嘧啶(5-FU) 阿糖胞苷(Ara-C) 巯嘌呤(6-MP) M 期长春碱类细胞数% 骨髓干细胞淋巴瘤细胞二氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷DNA 合成受阻二氢叶酸还原酶MTX *