抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案传染病科华山医院张永信抗生素研究所树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案＊科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药“理想”抗菌方案抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全1. 抗菌药最突出的特点独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL 革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类泛耐药菌（PDR ）多粘菌素2008 年中国CHINET 细菌耐药监测主要地区12 所教学医院收集36216 株KB 法药敏，CLSI 2008 版判断结果G ＋30.5%, G- 69.5% 2008 年CHINET 耐药监测MRSA 占55.9 ％儿童医院14.8, 20.4 ％MRCNS 占75.9 ％儿童医院相仿肺炎球菌PSSP 成人78.8 、儿童9.6 ％PISP 成人14.1 、儿童58 ％PRSP 成人7.1% 、儿童32.4% 肠球菌粪肠球菌47.4% 屎肠球菌41.8%, 其他10.8% MRSA 主要抗G+ 菌药物比较万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+ 菌作用强相似相似，对对MRSA 更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF 可透过可透过少少T1/2 （h）6 6 47 14 毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM 必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM. Ⅴ.PO. 外用利奈唑胺Linezolid 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS 、MRS 、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S 亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染产ESBLs 菌大问题中国产ESBLs 菌耐药问题形式严峻2008 56.2% , 43.6% 肠杆菌科产ESBLs 比例2008 大肠杆菌56.2% 肺杆43.6% 奇异变形16.9% E.coli/ELBLs ESBLs( ＋，－)菌株耐药率大肠杆菌肺杆奇异变形E+ E- E+ E- E+ E- 噻肟87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4 他定27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8 吡肟32.9 2.6 37.1 4.1 27.9 4.3 哌拉98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7 环丙71.8 41.8 45.3 16.6 66.3 27.9 SMZ-TMP 73.1 53.9 66.6 24.5 88.2 52.1 ESBLs( ＋，－)菌株耐药率大肠杆菌肺杆奇异变形E+ E- E+ E- E+ E- 亚胺培南0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7 美罗培南0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4 厄他培南0.7 0.5 2.0 2.3 0 4.6 哌拉三唑5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1 哌酮/舒6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4 西丁12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5 阿米卡星10.8 4.8 26.1 7.0 43.0 7.2 ESBLS 感染的用药* 碳青霉烯类* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）* 头霉素类* 三、四代头孢不确切碳青霉素类主要适应证产ESBLs 多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem 克倍宁Imipenem 比阿培南Panipene Biapenem G+ ++ +~++ ++~+++ 肠杆菌科+++ ++++ ++~++++ 绿脓杆菌++~+++ +++ ++ 厌氧菌+++ +++ +++ 对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性++ + + 厄他培南与亚胺培南的比较 国内已有供应的新品种上市年份已批适应证首创公司特点剂量多尼培南日2005 复杂腹腔内感染日本盐也义对绿脓和PRSP 0.25 ～1g qd Doripenem 美2005 复杂泌尿感染优于美罗,对肾～tid VAP 去氢肽酶稳定,中枢神经毒性低法罗培南日1997 皮肤软组织感染日本山之内口服给药方便150 ～200mg Faropenem 呼吸系感染tid 妇产科、口腔感染酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用酶抑制剂复合剂要求1. 青或头孢对酶不稳定2. 酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近3. 配对比例最适b －内酰胺酶抑制剂氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林 舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦酶抑制剂复合剂适应证1. 革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS 菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2. 混合感染：G+ 与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3. 不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染头霉素二代头孢+ 抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin 头孢美唑Cefmetazole 头孢替坦Cefotetan 头孢拉宗Cefbuperazone 头孢咪诺Cefminox 非发酵菌是医院感染重要病菌非发酵菌的耐药率非发酵菌的耐药率大环内酯类具大环内酯环14 元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15 元环阿奇霉素16 元环麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素大环内酯类特点抗菌谱窄。对G+ 作用强，对G- 球菌、厌氧菌具一定作用对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF 不良反应少，酯化物肝毒性较明显CAP CAP 是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病美国每年有560 万人患CAP ，170 万人因此而住院。CAP 是第六位死亡的原因(约占14%) 许多因CAP 死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键社区获得性下呼吸道感染致病菌中国CAP 病原学我国2000 年对呼吸道感染的病原菌监测, 主要致病菌为：肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌中华医学会呼吸病学分会在2004 年~05 年流调: 北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7% ，其中PRSP 为2.9%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7% 上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31% ，其中PRSP 为9.1%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6% ATS 对病原学诊断的评价医学中心诊断阳性率低（50 ％左右），费用甚高（占全部费用的20 ％）CAP 病原体相对单纯，1966~95 年间122 篇英文文献Meta 分析表明成人CAP 中肺链占65% ，流感杆菌12 ％，非典型病原体12 ％，病毒3％。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症CAP 仍需要病原学检查中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006.10 中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006 年10 月中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006 年10 月CAP 的抗菌治疗对CAP 门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%~15% ），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大环内酯类国内大环内酯类生产生产量大,三废处理质量尚存在问题,影响疗效,影响出口(价) 出口应注意对方的质量要求2010 年药典对抗生素组分的控制不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用,保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础对抗生素组分的控制麦白霉素麦迪A1 和吉他霉素A6 为主组分麦迪A1 不低于48% 吉他霉素A6 不低于12% 麦迪和吉他A(A1,2,4,6,8) 不低于70% 红霉素A 不低于88%, B 与C均不超5% 四环素类药名抗菌剂量峰浓度吸收率T1/2 蛋白结合率四环素谱广、耐0.5 4-5 60-80 6-12 65 药率高多西环素强0.2 3-4 95 16-18 80-95 米诺环素最强0.15 2.19 100 16-18 75 甲烯土霉素0.5 2 16 80 2. 感染部位达有效浓度严重感染药物难以达到部位的感染抗菌药在CSF 中的浓度脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF 中浓度难测CSF 浓度>MIC CSF 浓度≧MIC CSF 浓度≦MIC 氯青链苄星青SD 氨苄庆大林可TMP 哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH 噻肟（>0.8/d ）伊曲康唑利福平呋新两性B 乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC 四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古磷霉素分析重点诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用结脑的诊断标准A. 临床：发热和头痛>14 天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）B. 脑脊液：淋巴细胞数>20 个，淋巴细胞占优势>0.6 ，蛋白>1000mg/L ，糖<血糖60% ，隐球菌和恶性细胞检查阴性C. 放射学：头部CT 符合以下两条或更多：①脑基底部或大脑外侧裂渗出；②脑积水；③脑梗死；④脑回增强D. 神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核判断标准确诊结脑①具备临床标准A者；②CSF 中分离到结核杆菌或组织学确诊。高度可能结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D的3条标准。可能结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何2条。或许结脑①具备临床表现A者；②具备B、C、D中的任何1条。脑脊液中ADA 、γ- 干扰素升高，结核硬脂酸阳性，及TB-DNA PCR 结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要依据目前诊断1、血行播散性肺结核伴感染初治2 、结核性脑膜炎3 、孕30 4/7 周3. 药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种主要抗G+ 菌药物比较万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+ 菌作用强相似相似，对对MRSA 更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF 达有效浓度达有效浓度极少极少T1/2 （h）6 6 47 14 毒性耳肾相似、红低、局部疼痛低微人综合症TDM 必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM. Ⅴ.PO. 外用抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A. 在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B 特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪