抗菌药物的合理应用主要内容合理使用抗菌药物的内涵主要抗菌药物简介临床常见问题及处理抗菌药物合理应用的定义The cost-effective use of antimicrobials which maximises clinical therapeutic effect, while minimising both drug related toxicity and development of antimicrobial resistance 抗菌药物应用需符合成本-效益原则，以最大限度地发挥临床治疗作用，并将药物相关不良反应和耐药性的发生降低到最低限度抗菌药物合理使用的内涵Appropriate antimicrobial stewardship that includes optimal selection, dose, and duration of treatment, as well as control of antibiotic use, will prevent or slow the emergence of resistance among microorganisms 抗菌药物的合理应用包括最佳选择抗生素、剂量和疗程，而且尚须控制抗菌药物的使用，以预防或延缓细菌耐药性的产生抗菌药物合理应用抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面有无指征应用抗菌药物选用的品种及给药方案是否正确、合理主要内容合理使用抗菌药物的内涵主要抗菌药物简介临床常见问题及处理抗菌药物—分类－内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类糖肽类喹诺酮类－内酰胺类抗生素青霉素类：包括加酶抑制剂头孢菌素类：包括加酶抑制剂单环类头孢菌素碳青霉烯类头霉素类临床常用青霉素类药物的抗菌活性单环β－内酰胺类常用品种：氨曲南抗菌活性：抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G- 杆菌作用良好，对β内酰胺酶稳定不诱导产生β内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类抗生素不易发生交叉过敏反应碳青霉烯类常用品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南抗菌活性：GPC 、GNB 、厌氧菌，但对嗜麦芽、洋葱、黄杆菌、MRSA 无抗菌作用，厄他培南对非发酵菌无活性对β内酰胺酶稳定，包括ESBLs 、AmpC ，但被碳青霉烯酶水解头霉素类常用品种头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦抗菌活性对GNB 及GPC 的活性与2nd 头孢相仿对包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌具活性对GNB 产生的ESBLs 稳定－内酰胺/酶抑制剂常用品种：青霉素类：AM/SB 、AM/CL 、TC/CL 、PIP/TAZ 头孢菌素类：CPZ/SB 抗菌活性：抗菌谱拓宽，对产酶株及厌氧菌所致感染有效各种酶抑制剂复方制剂的比较氨基糖苷类常用药物：链霉素、庆大霉素、阿米卡星、依替米星、异帕米星抗菌活性：广谱抗菌，对GNB 作用强，对葡萄球菌作用强，对链球菌属作用弱，与青霉素或头孢菌素合用有协同作用副作用：耳肾毒性大环内酯类代表药物：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、抗菌活性：窄谱抗生素，限于G＋菌及非典型致病菌及一些厌氧菌，对绿脓杆菌无效，有PAE 糖肽类抗菌药物喹诺酮的发展阶段噁唑烷酮类抗菌药（利奈唑胺）继磺胺类和喹诺酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物抗菌谱：覆盖了所有革兰阳性球菌（包括耐万古霉素的MRSA ）与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性不具有肾毒性可应用于序贯治疗主要内容合理使用抗菌药物的内涵主要抗菌药物简介临床常见问题及处理主要内容临床常见问题及处理抗菌药物的经验用药抗菌药物的使用方法抗菌药物的联合使用抗菌药物的附加损害经验用药是无奈但是必须的细菌报告滞后感染复杂不易确定病原体及时控制病情最佳时间用药可降低死亡率避免不必要的经济消耗起始恰当经验治疗－－死亡率低初始适当经验治疗是预后的一个决定因素* 初始经验用药策略轻、中度感染：根据流行病学特点选择用药危重感染：降阶梯（重锤猛击）、广覆盖，根据病原学特点尽快转入目标用药2006-2007 年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果3147 株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率细菌来源分布标明来源的细菌中，列于前六位的细菌来源为：痰、尿、分泌物、引流液、脓和血标本细菌来源分布表明我国感染性疾病仍然以呼吸道感染为主2001 年在欧洲危重病会议和ICC 上“猛击策略”改为“降阶梯策略”开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌随后（48-72 小时）根据治疗反应和微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性“降阶梯策略”首先，广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据最初治疗应针对G- 和G+ 包括MRSA ，Gram 涂片发现G+ 球菌与培养金葡菌阳性率之间高度一致，故涂片见G+ 菌应加用糖肽类或噁唑烷酮类序贯疗法目的：缩短住院时间、节约医疗费用方法：静脉给药数天，临床症状基本控制，改口服给药主要内容浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8 ～10 ，或AUC/MIC （AUIC ）≥100 ～125 时可获得良好的临床疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株时间依赖型抗菌药主要参数指标是：T>MIC ≥40%~50 ％，即血药浓度达到或超过MIC 的时间在两次给药间期的40% ～50 ％，细菌清除率可达85 ％以上抗菌药的药效动力学分类抗菌药的药效动力学分类主要内容联合治疗还是单药治疗联合治疗指针重症感染经验性治疗高危或多耐药病原感染（如绿脓、不动）合并严重基础疾病（COPD ）复合菌感染目前问题联合治疗过多、过滥！单药治疗指针轻中度感染经验性治疗明确病原体有体外药敏支持者除外分枝杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌联合与单药治疗的随机试验参加中心：美、加28 个ICU 病例数：740 例疑诊VAP 患者方法：美罗培南1.0q8h+ 环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果：d28 病死率RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU 时间、住院总时间、临床和细菌学反应率、细菌耐药率、艰难梭菌出现率，两组无差别亚组分析( 铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临床有效率NS 结论：1. 低危难治性GNB: 单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性GNB : 联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA 联合抗生素治疗可能的弊端主要内容临床常见问题及处理抗菌药物的经验用药抗菌药物的使用方法抗菌药物的联合使用抗菌药物的附加损害附加损害定义由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR 菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力10 西北地区14 西南地区10 中南地区9 东北地区25 华东地区16 华北地区实际报送数据的各地单位数（截止到2007 年6月30 日）地区108137 株大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL 发生率分别为35% 和25% ，明显高于国外10 ％～20% 的水平卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果（2006-2007 年度）耐药率(%) 亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉20987 株大肠埃希菌(ESBLs 阳性35% ）卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果（2006-2007 年度）2007 年CHINET 监测网耐药率(%) 亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533 株肺炎克雷伯菌（ESBLs 阳性率25% ）2007 年CHINET 监测网卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果（2006-2007 年度）亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613 株鲍曼不动杆菌左氧沙星13720 株铜绿假单胞菌亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦4157 株阴沟肠杆菌头孢唑啉头孢呋辛氨苄西林/舒巴坦头孢曲松左氧沙星环丙沙星头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）结果（2006-2007 年度）2007 年CHINET 监测网耐药率(%) 亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟2006-2007 年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）报告。2007 年8月标本来源2006-2007 年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin ）报告。2007 年8月临床常见问题及处理抗菌药物的经验用药抗菌药物的使用方法抗菌药物的联合使用抗菌药物的附加损害抗菌药物PK/PD 的分类与给药方案抗菌药浓度MIC 时间T >MIC 是血药浓度维持在MIC 以上的时间时间依赖性抗菌药物T >MIC 给药间隔时间浓度依赖性抗生素浓度Time MIC PAE AUC/MIC Cmax/MIC Rybak MJ. AUC = area under the curve; Cmax = maximal plasma concentration after drug dose; MIC = minimum inhibitory concentration; PAE = postantibiotic effect. 奈替米星环丙沙星甲硝唑氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类浓度依赖性（Cmax/MIC, AUC/MIC) 代表性品种代表性类别药效动力学分类（主要药效学参数）代表性品种代表性类别药效动力学分类( 主要药效学参数) 青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP 利奈唑胺β－内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮时间依赖性（T>MIC ）泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素亚胺培南、美罗培南酮内酯类链阳菌素类糖肽类四环素类碳青酶烯类时间依赖性（AUC/MIC ）临床常见问题及处理抗菌药物的经验用药抗菌药物的使用方法抗菌药物的联合使用抗菌药物的附加损害（* 共入组665 例病人，其中完成非典型致病原检测的为610 例，故CAP 致病原谱分析在610 例样本中计算）刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006 年1月第29 卷第I 期，3-8 我国CAP 流调——刘又宁，陈民钧等增加细菌抗药性增加药物毒性药物产生拮抗作用增加花費 联合用药可能产生拮抗克林+大环内酯类(竞争靶位) 碳青霉烯类+ β- 内酰胺类(前者为酶诱导剂) ? 美罗培南+FQs( 共同耐药机制:泵出) * * WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance 2001 David M. Shlaes, Clinical Infectious Diseases 1997;25:584–99 合理应用抗生素的简明表达3R ：Right patient （合适的病人）	Right time （合适的时间）	Right antibiotic （合适的抗生素）3D ：Drug （药物）	Dose （剂量）	Duration （疗程）新的提法------ 优化抗菌药物应用2RDM ：Right patient 			Right antibiotic 			Dose 			Duration 			Maximal outcome 			Minimal resistance 磺胺类林可霉素类四环素类硝基咪唑类抗真菌药物+ －+ ++ ++ + －+ －+ ++ －替卡西林+ + －－+ + + + －－－－美西林－－－－－－－－－+ + ++ 苯唑西林－+ + －－－－+ ++ ++ ++ －氨苄西林－－－－－－－－+ ++ ++ －青霉素V －++ －