抗菌药物应用原则与技巧山东省立医院薛立福原则：技巧：1) 杀菌力是用药首要条件2) 安全性3) 价格低廉4) 使用方便5) 不滥用6) 注意相互作用1) PK/PD 实用性时间依赖性药物浓度依赖性药物2) 靶位浓度在治疗中的意义全身用药后感染部位浓度局部用药意义细胞内病原体治疗3)降级疗法4)细菌耐药与对策机理对策MPC 新概念5)经验用药病原诊断在治疗中的实际意义菌群分布及选药技巧依从性抗菌药物是近年来临床应用最广泛、进展最快的药物，WHO 调查17个国家发现有30%以上住院患者用过抗感染药物。我国应用率占30%—60%—80%，所用金额占各种药物之首。而50年代，抗菌药物只有四素（青、链、红、氯）现在抗菌药物有200余种，各种剂型、不同名称，已达数百种，令人眼花缭乱。滥用结果使耐药菌丛出不穷，人们再发明新的抗生素，新耐药菌又出现，真是“道高一尺魔高一丈”。研究一种新药需十几年，而耐药产生仅数月或几年，我们已经面临着后抗生素时代，专家预言：近10年不会有许多新抗菌素问世，我们面临着实际问题是：如何合理珍惜使用这些武器维护其强有力的杀伤力，为人类造福。应用原则一、药物杀伤力是控制感染最重要因素（疗效）致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）MIC50 ：试验中50%受试菌被抑制MIC90 ：试验中90%受试菌被抑制MBC : 试验中活菌减少99%以上如何分析试验结果：高敏（S）常规用药时达到平均血浓度超过对细菌MIC 五倍以上中敏（I）常规用药时达到平均血浓度相当于或略高于细菌MIC 耐药（R）常规用药时达到平均血浓度低于细菌MIC 或产生灭活酶一、安全性（低毒）在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中60%与药物有关我国药物不良反应（Adrerse Drug Reaction ADR）监测中心报告1833例药源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%抗结核药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸、肝肾功能损伤等。ADR 分为：A 类：量变性异常（正常剂量下）B 类：质变性异常（与剂量药理无关）内酰胺类：A 类青霉素→N 系统一代头胞→肾B 类：休克氨基糖苷类：A 类肾耳大环类：A 类肠胃肝耳（老年肾功不良偶发耳聋）喹诺酮类: A 类消化道神经系统关节B 类光敏一、价低（价廉）青霉素400万2.2元哌拉西林2 G 6.8 元氯唑西林1 G 21 元环丙沙星02（支）16.5元氧氟沙星0.2 G（片）0.3元氧氟沙星0.2 G 18 元红霉素针0.25 G 1.4 元庆大霉素针8万0.3元四、使用方便口服肌注决定于生物利用度，半衰期静脉五、指征明确非细菌感染不用（不是对症药，不是抗病毒药）癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用六、注意药物相互作用两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结合点的竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。如：氨基糖甙类和第一代头孢菌素单独应用时，可产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用→耳毒性喹诺酮类与利福平→拮抗喹诺酮类与氨茶碱→氨茶碱药物浓度↑：环丙沙星+氨茶碱→氨茶碱血药浓度上升50% 用药技巧一、熟知每种药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌，感染器官是药物与细菌斗争的战场，因此明了药物—人体—致病菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。PK 是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄PD 是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效PAE（抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药PAE 显著（氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）β- 内酰胺类中除碳青霉烯类有PAE 其他药无或很短。PCAE（抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌物质。SME（亚MIC 效应）：抗菌药降至MIC 以下，细菌仍被抑制，如氨基糖苷类对葡萄球菌和G- 杆菌SME 达1-3 h 或更长，大环内酯及喹诺酮类也有SME。根据PK/PD 国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时间依赖性药物。浓度依赖性药物特点：（1）抑菌活性随着抗菌药物浓度升高而增强，当药物峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC8-10 倍时，抑菌活性最强。（2）有效显著的PAE （3）血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病菌仍有一定的抑菌作用。时间依赖性抗菌药物特点：（1）当药物浓度超过致病菌的MICU 后其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与抗菌药物血药浓度超过MIC 的时间密切相关，一般24小时内血药浓度高于MIC 的时间应维持在50%-60%以上（2）仅有一定的PAE 或没有PAE （3）sub-MIC 的血药浓度一般无显著的抑菌作用为提高疗效和细菌清除率（1）浓度依赖性药物应提高Cmax、AUC（药物曲线下面积）与MIC 的比值即：AUIC （2）时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过MIC 的时间延长如β- 内酰胺类除碳青霉烯类无PAE 头孢曲松T1/2>7h 一次给药T>MIC12h 青霉素及其他头孢类T1/2<1h 应每日给药4-6次氨基糖甙类Cmax/MIC>8-10 疗效达90% 喹诺酮类AUC/MIC>125 引起副作用明显，又是浓度依赖性故不宜一次/日用药（除半衰期长药物）二、靶位药物浓度的意义药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入人体后对组织穿透力到达病变部位浓度及停留时间决定了体内杀菌力，以肺部感染为例：1、全身用药：因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映病变部位的MIC。正常人全身用药后，支气管肺组织中药物浓度为血药浓度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，药物到达肺支气管的浓度不一。易渗入者：大环内酯类、氯霉素、利福平、甲氧苄氨嘧啶（TMP）、甲硝唑次渗入者：氨基糖甙类较差者：β- 内酰胺类如：大环内酯类、利福平：在痰中为血药浓度的40%-60% 氯霉素、甲氧苄氨嘧啶：脂溶性，甲氧苄氨嘧啶>血浓度氨基糖甙类：在痰中为血药浓度的20%-30% β- 内酰胺类:在痰中为血药浓度的1%-10% 克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保护膜）而杀菌喹诺酮类：痰为血浓度的53%-111% 肺组织>血浓度的3-4倍2、局部用药方法及临床意义（1）局部用药理论基础：I、感染是细菌可存在于痰、支气管粘膜、上皮衬液和肺泡巨噬细胞内，局部药物浓度低II、治疗指数低的药物（如：氨基糖甙类）不能以提高全身用药量来增加局部浓度III、抗菌药物可被气道内大量脓性分泌物灭活或与分泌物中核蛋白结合，或被呼吸道定植菌产生的β- 内酰胺酶灭活（2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法I、支气管冲洗注药术II、气雾吸入以2 mg/kg 剂量气管内注入庆大霉素30分后，气管分泌物中药物浓度达480 ug/ml，4 小时与6小时后其浓度分别是43 ug/ml 和14 ug/ml，同样剂量雾化吸入后气道分泌物药物浓度仅为22 ug/ml。注入或雾化吸入头孢他啶支气管内峰浓度高于大多数MIC，而且肺内停留时间较长，注入1 g 后支气管粘膜浓度达1300 ug/ml，24 小时后仍有57 ug/ml. 3、细胞内病原体治疗立克次体是专性细胞内病原体，衣原体、军团菌有细胞内与细胞外阶段抗菌药物胞内穿透性（抗菌药物与PMNL（多形核细胞）孵育1-2小时后胞内外药物浓度比值）三、降阶梯治疗升级治疗：开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐药降阶梯治疗：最快速使用强力广谱覆盖素有可能致病菌，以“重拳猛击”致病菌2-3天后病情控制明确病原后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言是减低费用、防止耐药。临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存率。Alverez-lerma 报道起始治疗不足组与治疗足够组病死率分别是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna 和Kollef 分别报道治疗不足与足够组病死率为91.2%对37.5%和60.8%对26.7%（P<0.01）降阶梯治疗指征：（1）未经抗菌药治疗的社区获得性肺炎不用（多数是非耐药菌）（2）存在危险因素（疑似耐药）如抗菌使用史；侵袭性操作；长期住院；机械通气。（3）高危人群：高龄；低蛋白血症；脑血管病；休克（4）病情严重程度如何选择药物？（1）结合本地细菌流行病学和药敏资料（2）降级使用抗菌药物时，根据细菌药敏结果及临床转归一、细菌耐药及对策1、机制：自然耐药：如多数G- 杆菌对青霉素G 和大环内酯类耐药，绿脓杆菌对氨苄西林耐药获得性耐药：原来对药物敏感，接触药物后遗传基因突变或获得耐药基因。质粒（染色体外的基因成分，决定细菌耐药性、毒力和代谢能力）介导发生率高（10-2）水平传播，是耐药的主要类型，耐药基因在接触抗菌药后产生染色体介导：发生率低（10-7）垂直传播（1）灭活酶细菌产生β- 内酰胺酶裂介β- 内酰胺类内酰胺环的氨基结合链，使之灭活，是细菌对此类抗生素耐药的主要机制，约占80% I、广谱酶：肠杆菌产生，灭活青霉素、头孢拉定II、甲氧西林酶：肠杆菌科及绿脓杆菌产生水解甲氧西林及相关青霉素III、羧苄西林酶：铜绿假单胞菌、变形杆菌、阴沟杆菌及牟血肠杆菌科产生。IV、ESBL：克雷白杆菌和大肠埃希菌产生，灭活三代所有头孢菌素，对碳青霉烯类和头霉菌素、头孢美唑、头孢西丁效果好，也可选用四代头孢或抑酶复合剂V、头孢菌素酶（Ampc 酶）：由肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌产生，水解三代头孢菌素，不被克拉维酸抑制，治疗选用四代头孢、碳青霉烯类、氨基糖甙类，喹诺酮类也可用。VI、卡巴培南酯：属金属酶，水解亚胺培南，不受克拉维酸抑制，绿脓杆菌产生。（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈着水分的弥散通道，亲水性小分子药物如亚胺培南有较好的通透能力。通道变窄或闭锁而耐药。（3）主动泵出：大环内酯类药物耐药的主要机制（4）靶位改变（8%）：β- 内酰胺类是通过与细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用，PBPs 改变（亲和力下降、数量减少或产生新的PBPs）导致β- 内酰胺类耐药。（5）生物被膜形成2、对策（1）按PK/PD 原理合理使用抗生素（2）对细菌耐药性监测，交替使用抗菌药物（3）开发新药（4）控制滥用抗生素（5）选用复合制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦6、常见耐药菌的治疗耐药肺炎链球菌的治疗耐药动向：