抗生素应用中的一些问题蔡年生中国医学科学院医药生物技术研究所抗生素的合理使用已成为政府、社会、医药界普遍关注的问题，下面从：（一）国内不合理使用抗生素的严重性与普遍性；（二）不合理使用抗生素的主要表现；（三）造成不合理应用抗生素的原因分析；（四）共同关注、促进抗生素的合理应用。等几个方面把看到的资料做一个简单的介绍，提一些肤浅的看法与建议。抗生素从青霉素问世到新品种的不断涌现，60 多年来已发展成为临床上使用极为广泛的一大类药物，是预防与治疗感染性疾病不可或缺的重要武器，为保障人类健康、降低病死率，作出了卓越贡献。但是随着抗生素在临床广泛而大量的使用，也带来了两大主要问题：细菌耐药性日趋严重；不良反应显著增多。因此，大大降低了抗生素的有效性和安全性。（一）不合理使用抗生素的严重性与普遍性细菌耐药性日趋严重细菌耐药性的产生主要是随着抗生素在临床广泛而大量地使用，给细菌带来了选择压力，使细菌运用各种生化机制，或改变代谢途径或产生钝化、破坏药物的酶等来适应与对抗药物的作用，最终选择性地保留了耐药能力强的致病菌。最初，1944 年就已明确了金葡菌产生β- 内酰胺酶是对青霉素耐药的机理。当时这种耐药菌的产酶水平很低，但随着青霉素、头孢菌素等广泛而大量的使用，产酶水平和机率也随之增加。50 年代末在医院分离到的大多数金葡菌都已产生这种酶，而且这种酶在许多其它细菌中也被检测到。而当针对耐药性问题研究开发出了对β- 内酰胺酶稳定的新头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类抗生素并广泛用于临床后，又出现了新的广谱β- 内酰胺酶。1983 年，首次在德国发现了质粒介导能水解第三代头孢菌素、单环类抗生素的超广谱β- 内酰胺酶（ESBL ），它主要是由院内感染的革兰氏阴性杆菌等致病菌产生。近年来，携带有这种超广谱β- 内酰胺酶基因的革兰氏阴性杆菌院内感染株在全世界越来越多。在国外，从80 年代后期到现在，已获得多种超广谱β- 内酰胺酶的氨基酸序列或基因的核苷酸序列。由于携带有超广谱β- 内酰胺酶的质粒常较大，其上往往还有耐氨基糖甙类、四环素类的耐药基因，造成产酶菌多重耐药，且质粒可以通过结合、转化、转导等形式进行耐药扩散，使其它敏感菌变为耐药菌，给临床治疗带来极大困难。至今国内外还没有关于消除或灭活这种携带超广谱β- 内酰胺酶基因的质粒方面的研究报道。尽管现在有超广谱β- 内酰胺酶的抑制剂，但它只能抑制酶而不能消除质粒，且不能阻止耐药质粒的传播，目前已有不少耐β- 内酰胺类／β- 内酰胺酶抑制剂复合物的菌株出现。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, PA ）感染是目前各种医院感染中最广泛、最严重的问题之一，过去10 年，铜绿假单胞菌在美国ICU 的感染率已经从4％上升到了18 ％，全球的研究结果显示，多重耐药的铜绿假单胞菌也已经上升到10 ％以上。近几年，铜绿假单胞菌在我国也呈上升趋势，如1998~1999 年全国医院感染监控网资料中PA 感染占第二位（8.6 ％），而1999 ～2000 年却上升到了第一位（9.8 ％）。2003 年国家细菌耐药性监测中心报道的“不同地区铜绿假单胞菌临床分离株耐药率比较分析”一文，显示了医院内抗菌药的使用与耐药株的出现具有明显的相关性。最近济南军区解放军总医院报道了1998 年1月~2002 年12 月检出的常见的革兰氏阴性菌对近20 种抗生素的耐药情况，发现耐药性逐年增加：肠杆菌科细菌对氨苄西林的耐药率已高达100% ；第一代头孢菌素耐药率在80~95 ％；第二代头孢菌素在60 ～85 ％；第三代头孢菌素耐药率也已达40 ～80 ％。细菌耐药性的日趋严重给感染性疾病的治疗带来严重危机。一些五、六十年代已被控制的感染性疾病重又蔓延，至九十年代临床医生对多重耐药菌引起的感染已感到束手无策。细菌与抗生素如此循环的较量，使一种新抗生素推上临床使用就会出现新的耐药菌株。而不合理应用甚至滥用加速了耐药菌株的产生。事实上，任何一种抗生素的使用，迟早将伴随细菌耐药性的产生，这是细菌在自然界生存的一个基本规律。2. 不良反应显著增多由于不合理应用抗生素使不良反应发生率明显升高的报道也很多。如近五年全军药品不良反应监测中心收到的来自全军80 多个医疗单位的不良反应报告中，抗生素的不良反应占近一半。北京大学第一医院2002 年临床各科报告的药物不良反应共306 例，其中抗菌药121 例，占39.54 ％，这其中β- 内酰胺类68 例，占56 ％。WHO 早就指出：全球有1／3的病人不是死于自然疾病，而是不合理用药。在我国5000 万残疾人中1／3为听力残疾，其致聋原因60~80 ％为氨基糖甙类抗生素使用不当。尽管不合理使用抗生素在不同地区、不同级别的医院情况有所差别，尤其是近几年已逐渐引起各方面的重视，采取了不少严格的措施，使不合理用药的状况有所改善，但是其严重性与普遍性仍不容乐观，不合理用药的情况仍占相当的比例。如最近报道，参照流行病学合理应用抗生素标准划分为合理、基本合理、不合理，解放军总医院2002 年9月至12 月部分病房住院病人使用万古霉素做预防用药79 例，其中不合理用药30 例，占37.98% ；北京积水潭医院调查2002 年7月至2003 年1月期间使用去甲基万古霉素的住院患者64 例，不合理用药21 例，占32.81% 。现在人们已在认真反思中认识到，细菌耐药性日趋严重及不良反应增多，与人为的不合理应用密切相关。唯有高度重视，合理使用，才能有效遏制与延缓细菌耐药性的产生，减少不良反应发生率，延长抗生素使用寿命。（二）不合理使用抗生素的主要表现医院抗生素使用率过高、使用品种多、购药金额比例大；适应症不明确或掌握不严；掌握用药原则不严格、用药不规范；忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择不当的药物联用；选择用药时未认真区别对待不同情况的患者；农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生素。而实际上国内不少医院报道的使用率高于调查的结果，尤其是有些医院的外科与儿科使用率最高达90 ％以上，外科中术前、术后的预防用药达50 ％以上。最近报道，天坛医院采用回顾性调查分析，统计2003 年7月1日～7月31 日部分病房（不包括儿科、合资病房）出院病例1205 例，使用抗菌药物899 例，使用率高达74.16 ％。（2）使用抗生素、抗菌药品种及购药金额逐年上升品种使用：目前临床应用的抗生素品种多、起点高，并不断更新、升级。抗生素与抗菌药使用的品种一般在30 ～40 种左右，有的医院高达七、八十种。一份对某三甲医院1992 ～1999 年抗感染药物使用变化情况调查的报道，抗感染药物使用品种由53 个上升到85 个（已剔除外用、消毒防腐及中草药类抗感染药）。品种使用增大最多的为头孢菌素类，由7个增至17 个，使用金额从占全部抗感染药的34.86% 增至56.09% 。购药金额: 据全国医药经济信息网统计分析：我国参加该信息网的各家医院抗感染药物平均购药金额已占全部药品购药金额的40 ％；全国40 家综合性大型医院抗感染药金额占全部药品金额的三分之一以上；上海2001 年前20 名药品总金额为80783 万元，抗感染药占11 种46506 万元，占57.57 ％。适应症不明确或掌握不严（1）不重视或不做病原学诊断或药敏试验：临床使用抗生素一般有两种方法：一是根据病原学诊断和药敏试验选用高效敏感药物；二是先行经验性治疗。由于病原学检查及药敏试验需要一定时间，或有些病人已先前用药等原因不能分离出病原体，因此即使一般大医院正确使用细菌培养及药敏试验的也不足20 ％。例如，最近报道某医院用万古霉素做预防用药79 例，治疗用药34 例，共113 例，其中仅13 例作了细菌培养，4例作了药敏试验。另有报道，使用去甲基万古霉素64 例，基本也是凭经验选用，甚至当患者并发非敏感细菌或真菌感染时，仍继续使用去甲基万古霉素，造成治疗无效。不少医院尚未进行病原学检查。这样，经验性治疗往往成为抗感染治疗的首选或唯一方法。尤其值得注意的是，已有不少文章报道，预防性使用抗生素首选万古霉素，如对一些内科疾病脑梗塞，心梗等年高、体弱、卧床的患者，为预防肺部感染而频繁使用多种抗生素，甚至首选万古霉素。在临床上万古霉素是治疗耐甲氧西林金葡菌MRSA 等严重感染的最后一道防线，但1998 年已发现了耐万古霉素肠球菌（VRE ），在美国从1989 ～1993 年VRE 的发现数量增加20 多倍，VRE 占肠球菌总数的23 ％。而且目前已通过实验证实了VRE 的耐药基因可以转移到金黄色葡球菌上，据测，随着万古霉素使用的增多，MRSA 对万古霉素的敏感性已有所下降，耐万古霉素金葡菌的出现与蔓延也只是时间的问题，所以不引起注意，将给未来的抗感染治疗带来极大的威胁。（2）把抗生素当成保险药、万能药在社会日常生活中，人们遇有发烧、感冒、拉肚子等就自己服用抗生素的现象比较常见。不管是不是细菌感染，也不管是哪种细菌感染，服用的是哪类抗生素，以为只要是抗生素就能把病压下去；在医院，把抗生素当保险药的现象也不少见。如小儿科急性上呼吸道感染的病原多数是病毒，尤其是在流感流行期，但上面提到的浙江某医院的调查报告中，除一例单用抗病毒药物外，其余均使用了抗菌药，以期保险。3. 掌握用药原则不严格、用药不规范（1）使用抗生素剂量偏大或偏小，疗程过长或过短：用药剂量和疗程是根据每个药物的特性，经过一系列临床前研究与临床试验而被确定的。使用剂量偏大、日用药次数增多、疗程过长，显然会使不良反应加重。还可能破环人体微生态系统的平衡状态，引起二重感染。除非在十分必要时，为控制病情初期使用较大剂量有效的抗生素，当病情不严重时应及时减量或常规用药。抗生素使用剂量过小，疗程过短，或刚用一、两天就更换品种，不但达不到治疗效果，还会导致细菌耐药性的产生。（2）给药途径选择不当一般情况下，医院对病情较轻的病人首先采用口服用药而不是静脉给药，以减少不良反应的发生。但这一点在临床上有时常被忽视。北京安贞医院分析了2002 年82 例不良反应报告，其中发生在静脉给药途径的64 例，占78 ％。远高于口服给药途径的16 例占20 ％。如果有些注射剂质量不高，更增加了不良反应发生率。4. 忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择不当的药物联用在临床治疗中，常常需要联合用药。但多药并用会引起药物之间的相互作用，联用不当则会引发或加重不良反应。如大剂量的喹诺酮类药物与β- 受体阻滞剂合用时，由于喹诺酮类药