提出的问题国内外洁净区标准研讨欧、美和WHO 标准回顾基本概念标准介绍发展趋势非无菌药品我国现有标准的误区万级无菌更衣室HVAC- 检漏和风速测试我国GMP 与国际间差距FDA 无菌药品GMP 指南欧、美无菌药品GMP CGMP 无菌药品7 万字（5 万+2 万）欧盟无菌药品~ 1 万字2005-09-21 有增补版，与FDA2004-09 标准已经一致中国无菌药品0.15 万字无菌万级的由来对非无菌药品的环境要求洁净区悬浮粒子分类系统对照表FDA 对洁净区的设置FDA 建议，整个无菌灌装室可设定为100 级（ISO5 ，企业在灌装间满布高效过滤器）无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1 万级（ISO 7 ）企业可将此区域设为1000 级（ISO6 ）次重要的区域，如设备清洁，则可为10 万级（ISO8 ）欧盟GMP 2002 微生物指标WHO GMP-2002 说明-1 生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20 分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2 中的A 级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。WHO GMP-2002 说明-2 A 级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45 20 ％m/s （指导值）。B 、C 、D 换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20 次/ 小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0μm ，因接近5μm 的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO 还是低于欧洲标准欧盟标准的四大难点A 区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标< 1 ），而WHO 则允许有3 个菌，其它B 、C 、D 级别指标相同。欧盟要求：…除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌装外，A 区的微粒应连续监控或频繁取样。建议B 区也采用类似的系统…。这类体系通常需要专用的粒子计数仪；…A 区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬时发生的事件，一旦发生偏离常规时，即启动报警系统；WHO 无此要求。冻干…无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚没形成完整的密封系统。因此，应在A 级保护下直到轧盖完成。培养基模拟灌装试验标准提高。欧盟与WHO 的其它内容：几无差别。无菌操作区发展趋势无菌制造工艺标准最低标准LABS （初级隔离系统）limited access barrier system 中间标准RABS/RABS+（中级隔离系统）Restricted Access Barrier System 高级标准ISOLATOR（全隔离操作器）初级隔离系统-1 LABS 工艺操作被PC- 聚碳酸酯组成的帘膜- 墙/门所保护必要时可将门帘打开通常通过手套管操作减少对层流的干扰以B 级作为背景中级隔离系统-2 RABS 工艺操作被PC- 聚碳酸酯组成的帘膜- 墙/门所保护只有应急才能打开开门必须有记录通常通过手套管操作物料通过物料口进对层流的干扰须作解释以B 级作为背景隔离操作器-3 非无菌药品的生产环境非无菌药品的级别- 原文2006-09-20 AZ 英国做环境监测及全球规范组织的美国专家称：monitoring of non-steriles, there are no regulatory guidelines that govern environmental monitoring of non-steriles. However, the FDA does expect to see some level of monitoring in these areas. I would like to refer you to the Q&C Manual guideline 8-G41-2-M "Environmental Monitoring" section 5.3 monitoring for non classified areas. The key is to not classify these areas. The areas should be designed with proper air flow and if possible to be able to meet class 100,000. The guideline states that some level of monitoring should be performed based on a risk assessment of the areas. Typically it is just viable particulate air monitoring. Some level of surface monitoring should be conducted to show that the cleaning program is working. Non-viable particulate monitoring is not required if the areas are not classified. 非无菌药品的级别- 译文2006-09-20 AZ 美国专家称：对非无菌药品的环境监控来说，无官方的正式规定但FDA 还是希望看到非无菌药品生产区有某种程度的监控请查“环境监控”8-G41-2-M 的5.3 节“非法定级别区的监控”其关键点是对这类区域的级别不作规定，但生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10 万级的水平。指南中提到：应根据该区域的风险分析，来决定进行某种程度的环境监控。比较典型的做法是监控空气微生物，取表面样，看清洁方法是否达到预期要求。这些区域没有规定级别，当然就不要求微粒的监控了。欧美对非无菌药品的环境要求欧美洁净级别是对无菌药品而言无环境监测的强制规定，但GMP 检查时欧盟和FDA 希望看到某种程度的监测，如每季度一次对非无菌制剂，如口服制剂生产环境洁区的要求，提到“如果可能，应按十万级设计并有适当的气流”总体认为：环境对非无菌生产的影响不大，现越来越多提倡进行风险评估2006-9-12 DH 发给Rolf 的问题：欧盟非无菌产品生产是否要求10 万级？EMEA 的Magnus Jahnsson 欧洲药品管理局答复：不，欧盟GMP 中对非无菌产品不作规定对非无菌药品环境的其它信息欧盟药品管理局检查处主任Emer Cooke 今年9 月20 日在北大称：官方正式标准中对此无规定，也没有30 万级的提法。10 万级也是对无菌药品的环境要求。对非无菌产品及一般原料药而言，企业自己设HVAC 系统，静态测试，以确定设计标准。在生产过程中，洁净度（微粒）不需要作动态测试，只监控微生物指标。更衣系统也不必完全与无菌药品相同。征求了天津斯克、阿斯利康、西安杨森等意见，结果与上述情况完全一致征求了国内设计单位意见：建议非无菌药品可按10 万级设计，以便有历史性衔接，且以前许多设计已这样做了，只考核静态，对动态指标与国际一致，不考核。至于是否采用高效过滤器，可不作规定。我国洁净厂房设计的误区我国规范-98 不足处标准不如1992 年的明确，98 年修订时，层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。层流标准采用了国际上B 级的限度。我国98 版将国际上B 级指标（动态），作为百级的标准（静态），与WHO GMP 相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低《规范》对SVP ，不要求层流保护孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。无菌药品的安全性隐患国际标准要求无菌制造工艺灌装的配置是B+A 我国万级区设置一开始没有根据工艺要求，区分最终灭菌产品及非最终灭菌产品的不同要求。结果一些企业的设计陷入了误区。WHO 无菌制造工艺要求无菌操作区内：不设水池、不设地漏、消毒剂要除菌过滤、不得进行任何带菌操作……，我们却将带菌操作放入了无菌控制区，如称量、配液、过滤、清洗等等。因生产环境洁净度差，接触产品设备有的不能灭菌，一些只能用酒精消毒，无菌原料药车间难以生产出无菌药品。规范-98 对布局的影响2003 年9 月出版许多设计不分无菌控制及非无菌控制万级混淆了无菌及非无菌控制区的界限降低了无菌控制区的无菌保证水平增大了污染的风险过大、过复杂更衣系统对平面布局的影响- 无菌万级国际上无菌操作应在B 级区中层流保护下进行，我国没有B 级的设置，无菌万级也是2003 年9 月才正式提出（药品GMP 检查指南总则说明）WHO GMP 2002 无菌药品附录9.6 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out. 意：无菌操作区应避免设置水池及地漏现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏此条款不适用于最终灭菌产品，LVP 无菌操作区要求无菌制造工艺车间平面示意图- 国际WHO 标准设计的误区- 示例不符合WHO-GMP 带来的麻烦进万级生产区及洗衣万级更衣及洗衣- 简10 万级区更衣示例送风速度和换气次数达到动态洁净度标准，须一定的条件换气次数，单位：次/ 小时总送风量÷ 房间体积风速，层流要求0.45 （1±20% ）米/ 秒折算- 比较：二者有级别差异（比较）以高效送风替代层流是没有理由的SVP 灌装随意取消层流也是不安全的层流与高效送风比较设高效过滤器的面积为1 米2 ，从送风口到被保护面的距离为2.5 米，按送风速度0.45 米/ 秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45 米/ 秒×3600 秒×1 米2=1620 米3 1620m3÷ （1m2×2.5m ）= 648 次/ 小时乱流100 级，一般30-50 次/ 小时层流百级- 乱流百级：天壤之别单向流/ 层流将脏空气置换乱流- 紊流将脏空气稀释DOP-1 DOP-2 DOP-Man 风速测试Thanks for your attantion A 级区高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/ 连接操作的区域。通常用层流操作台/ 罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s （指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。应对A 级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B 级区也连续进行测定。A 级区和B 级区空气总的采样量不得少于1 米3 ，C 级区最好也能达到此标准。欧盟百级层流标准中微生物指标比美国标准严，但B 则反之，因此二者可以说标准基本相同。另FDA 在无菌工艺中，A 区的标准为1. WHO GMP 2002 无菌制剂附件A 级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、各种无菌连接区。通常用层流作业系统来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45 20 ％m/s （指导值）。为了达到B 、C 、D 级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20 次/ 小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流。指标中用0.5-5.0μm ，因接近5μm 大的微粒占的比例小，虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标准：文件出处：WHOGMP 2002 无菌制剂附件沉降碟是0.5 小时，低于国际标准4 小时。空气微粒中的孢子耐热性很强，取消层流对微生物控制极为不利。此条款的适用对象是aseptic processing ，它不适用于LVP 。因没有搞清国外标准的原意，曾经导致GMP 的误区。回风进入初效过滤器后，当因故停机时，污染的风险减小。现还有一种方法，是在初效的进风管上安装一个电动联销阀，当风机停止时，阀门自动关