缓、控释制剂讲座盐酸二甲双胍缓释片生产研究中国药科大学药剂学教研室李娟副教授 一、缓控释制剂概述缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。体外释放符合一级或Higuchi 方程。系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h 用药次数应从3 ～4 次减少至1 ～2 次的制剂。（中国药典）控释制剂药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH 影响。体外释放符合零级方程。系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h 用药次数应从3 ～4 次减少至1 ～2 次的制剂。（中国药典）图1 缓控释制剂与普通制剂比较缓释、控释制剂特点1 ．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数。2 ．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3 ．可减少用药的总剂量。如硝苯地平：每日口服3 次，每次剂量10mg ，市售缓释制剂产品有20 、30 、40 、60mg 等品种。通常不适宜制成缓、控释制剂的药物半衰期很短（<1 小时）、半衰期很长（>24 小时）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为4 ～6 小时较适合。一次剂量很大药物（普通制剂剂量>1g ）不适合。溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素B2 。有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素，药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。二、缓、控释制剂释药原理（一）亲水性凝胶骨架片扩散原理缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。常用的亲水凝胶材料：羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、海藻酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。不溶性溶蚀性水凝胶骨架片骨架片骨架片（二）水不溶性膜材包衣的制剂如乙基纤维素等包制的微囊或小丸符合Fick’s 第一定律dM/dt 为释放度，A 为面积，D 为扩散系数，K 为药物在膜与囊心之间的分配系数，L 为包衣层厚度，⊿C 为膜内外药物的浓度差。2 ．包衣膜中含有部分水溶性聚合物释药原理：与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。（三）水不溶性骨架片释放机理：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。影响释放的主要因素：药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。适于水溶性或较易溶于水的药物制备的骨架片。如含聚氯乙烯、乙基纤维素等水不溶性聚合物。体外释药过程符合Higuchi 方程；可达到零级释放。Q=[DSP （2A-SP ）t/λ]1/2 Q ：单位面积t 的释放量，D ：扩散系数，P ：骨架中的孔隙率，S ：药物在释放介质中的溶解度，λ：骨架中弯曲因素，A 为单位体积骨架中药物含量。假设：①药物释放时保持伪稳态；②A>>S ，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D 恒定。Q=kHt1/2   盐酸二甲双胍水中溶解度较大，25℃时，溶解度大于300mg/ml ，且剂量较大。该药物在胃及小肠（十二指肠）吸收较好，在回肠吸收较差，根据盐酸二甲双胍的理化性质及体内吸收特点，口服缓控释制剂一般是通过对药物的溶出、扩散、渗透等特性加以控制，主要是通过选择适宜的缓释材料，采用制剂新技术来达到延缓药物释放的目的。盐酸二甲双胍为水溶性药物，体内吸收部位主要在胃及小肠，其吸收t1/2 较短，故研制了凝胶骨架片芯。为进一步控制药物的释放，增加药物稳定性，防止引湿，又采用了缓释材料包衣。规格为500mg ，片重为900mg ，为异形片。参照美国百时- 施贵宝（BMS ）公司生产上市产品Glucophage@ XR 500mg （metformin hydrochloride extended-release tablets ）研制分两个步骤第一，凝胶骨架片芯中的骨架材料可对缓释片释药速度控制。第二，缓释包衣材料及致孔剂用量对缓释片有影响。将水溶性药物包缓释衣即可控制药物的释放，又能防止片芯药物吸潮，增加药物制剂的稳定性。盐酸二甲双胍缓释膜控片释药机理：凝胶骨架片芯膜控释衣体外释放批件差异小制备工艺稳定24 h 缓慢释药，血药浓度平缓，大大提高病人顺应性。三、缓控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1. 理化因素（1 ）剂量大小口服制剂，剂量不能无限增大。一般小或中剂量药物较易控制。单剂量0.5 ～1.0g 是常规制剂的最大剂量，对缓释制剂仍适用（研制异型片）。大剂量药物，有时可采用一次服用多片的方法，以降低每片含药量。对于治疗指数窄的药物，服用剂量太大可能产生的安全问题。（2 ）pKa 、解离度和水溶性非解离型的药物易通过脂质生物膜，药物的pKa 和吸收之间关系密切。多数剂型体内吸收受环境的pH 影响，小肠是许多药物吸收的主要部位。（3 ）分配系数由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，其脂溶性大，水溶性小。（4 ）稳定性胃中不稳定的药物可延长其在整个胃肠道的运行过程，推迟制剂的释药时间（达小肠后释药更有利）；小肠中不稳定的药物制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。2. 生物因素（l ）生物半衰期（t1/2 ）t1/2 24 小时），因其本身已有药效持久的作用，不必制备缓释制剂，如华法林等。（2 ）吸收多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回盲肠处）约8 ～16h ，可采用结肠定位给药，或体内二次释药，增加药物吸收。吸收速度常数低的药物，不适宜制成缓控释制剂。药物通过主动转运机制吸收，或局限于小肠的某一特定部位，则制成缓释制剂不利于药物的吸收。（3 ）代谢在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型，生物利用度会大大降低。（二）缓、控释制剂的设计1. 药物的选择—般选用t1/2=2 ～8 小时，下列药物宜制成缓释制剂：如5- 单硝酸异山梨醇（t1/2=5.0 小时）；茶碱（t1/2 ＝3 ～8 小时) 等。半衰期小于1 小时或大于12 小时，一般不宜制成缓、控释制剂。剂量很大、药效剧烈及溶解吸收很差的药物也不宜制成缓、控释制剂。2. 设计要求（1 ）生物利用度相对生物利用度为普通制剂80% ～120% 的范围内。若药物吸收部位主要在胃及小肠，宜设计每12 小时服一次的缓控释制剂；如药物在大肠也有吸收，可考虑每24 小时口服一次。（2 ）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax ）与谷浓度（Cmin ）之比应等于或小于普通制剂，缓释、控释制剂的Cmax 应小于普通制剂；缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT ）延长，且Tmax 应大于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计12 小时服一次，而半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24 小时服一次。含量测定中注意事项：去包衣测定点数3 ～5 份精密度计算RSD 结果：95% ～105% 投料100% ，标示量% *  *  血药浓度时间零级控释制剂缓释制剂普通制剂图2  三种不同骨架片的释药过程示意图不溶性膜基质图3  水不溶性包衣膜图4  部分水溶性包衣膜骨架材料可溶性包衣膜图5  水不溶性骨架片