(3) 从设备制造厂获得全部文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料。并为恰当保养设备培训维修人员。系统设备的运行确认(OQ) 水处理系统每个部份已完成安装确认。(1) 系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换。(2) 水泵检验，确认制造和运行符合规定。(3) 热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试。(4) 验证阀门和控制器的操作适应性。(5) 贮水罐和系统配管部件灭菌。(6) 离子交换树脂再生，反渗透装置的清洗。(7) 检验超过设计规定的流速。(8) 书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs ）。在OQ 方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。水系统工艺验证(PQ) 试验的第一阶段在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证，这个验证将通过对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，应尽量的多。考虑到将来可能遇到的生产情况，水系统必须对满负荷运行状态进行验证。在“强调”的试验条件下收集化学和微生物数据，来验证水处理装置后部的管线。试验的第二阶段第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已得到满足后开始，典型的第二阶段取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物进行全面分析。当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时，可将系统移交生产。但不管系统什么时候投入生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也应是书面的、经过评价和通过你的公司批准。验证报告验证报告是包含全部相关信息的独立书面文件, 报告是上级药政管理部门或FDA 检查的依据和以后系统改造的参考文件。开始部份开始部份是一个主要内容的简单摘要。应有验证过程中出现的偏差及其影响的简单解释。讨论内容讨论内容在验证报告中应含有验证过程中的全部发现、结论和建议的详尽说明。在方案中出现的主题应予介绍，方案中的偏差要充分说明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证计划的影响。结论和注意事项第三是结论和注意事项。最后是附表。包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部附件的副本。报告应有参加验证的每个单位代表的签名和日期。各使用点纯化水质检验结果例( 一次) 各使用点注射用水质检验结果例( 一次) * 地址: 重庆市沙坪坝区天星桥21 号电话:(023) 65313118-5333 传真:(023) 65311721 手机:13608323109 E-mail:qyp@sinomach.com 使用点死段短死水段长死水段任何不流动的支管= 死水段管内的流动速度应>2 m/s 。支管路死水段长度为6 倍管径小于直径D 零死水段阀的密封点死水段D= 支管的直径零死水段气室卫生级工艺用水泵工艺用水泵应具有的能力－泵通常处在系统的最低点；－45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不 积存气体(SIP) ；－可保护性自身排放，但应注意死角；－要求选用的水泵能在湍流（紊流, 雷诺数Re ＞2000 ，流速>2m/s ）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系统的最低处, 送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。水系统管壁表面质量的重要性①系统运行过程中的洁净能力②微生物引起的表面截留③抵抗腐蚀的能力④移动金属杂质滞留电抛光前电抛光后管道表面电抛光材料表面粗糙度与清洗时间的关系5. 制药用水系统安装及处理满足cGMP’s 要求的水系统材料与安装内容WFI PW 管路死段SIP ? ? ? ? ? 配水环路设计管道内壁钝化CIP 管道的材料和焊接配管: 纯化水及注射用水管线常用材料是PVC 、304L 、316L 、321 、PVDF ，主要是考虑其化学惰性好，清洁容易，适用于各种温度条件，注射用水（WFI ）系统管线几乎仅采用不锈钢材料，并要求管口熔接焊接或特殊处理。AISI 316L AISI 304 AISI 304L C Max 0.030 Max 0.08 Max 0.03 Fe 62~ 69 65~71 65~ 71 Si Max 1.00 Max 1.00	 Max 1.00 Mn Max 2.00 Max 2.00 Max 2.00 P Max 0.040 Max 0.045	 Max 0.045 S Max 0.030 Max 0.030	 Max 0.030 Cr 16.0-18.5 17.0-19.0	 17.0-19.0 Ni 10.0-15.0 8.0-11.0		 8.0 - 11.0 Mo 2.5-3.0			 不锈钢合金的主要组份在工艺用水系统中的意义不锈钢管道的连接( 焊接) 人工TIC 焊接( 厚度0~ 3 mm) 机械自动TIG 轨迹焊接手工焊接的缺陷自动焊接原理直管段长度焊钳夹持点轨道焊接点头部使用自动TIG 焊接如管道焊机，电极围绕管外壁旋转完成焊接过程。只有当技术上不允许自动焊接时才采用用手动焊接。自动焊接器材自动焊接器材通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少。自动轨迹焊接的优点惰性保护气体纯度对焊接管道的影响氩气保护焊接的变色区氮气、氢气保护焊缝的变色区残余氧含量的影响残余氧含量的影响不锈钢管道的连接( 快装卫生连接) 与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子“中性”费用较低可互换使用工业标准, 允许在所有OEM 设备上使用垫片材料应为符FDA 的要求管道的坡度要求－管道安装必须保证所有管内的水都能排净；－坡度一般规定为管长的1% ，对注射用水（WFI) 和纯化水（PS ）管道均适用；－管内如有积水，必须设置排水点或阀门；－注意：排水点数量应尽量做到最少；制药工艺用水系统常用阀门截止阀截止阀浮球阀球阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀隔膜阀原理及选用锻造阀体铸造阀体阀盖横隔膜阀体隔膜配管系统的化学清洗与防腐蚀处理－化学清洗可先用浓度为10% 的Na3PO4 在70℃下循环30 分钟( 去污）、2% 浓度的硝酸在常温下循环30 分钟（除锈），然后自来水冲洗，再用无盐水冲洗至进出口PH 相等，并对系统进行清洗消毒，降低内毒素。最后用纯蒸汽121℃，30 分钟灭菌后使用。－不锈钢管道的内壁纯化：酸洗钝化液采用15% 的化学纯的硝酸、84 ％的纯化水、1 ％的氢氟酸，在50℃～60℃温度下循环15 分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺保护层, 再用无盐水再冲洗30 分钟，检查系统进出口PH 相等为合格。钝化后管道表面Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Cr 焊缝无钝化保护层CrO 钝化保护层6. 水系统的验证水系统在一定程度上是动态变化的，通常不太可靠。因此，水系统必须经过验证控制和批准使用。验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和特殊质量的水。水系统验证过程水系统的设计确认(DG) 系统的安装确认（IQ ）系统的运行确认（OQ ）系统的生产确认（PQ ）水系统设计验证(DQ) 及验证项目分析实例饮用水反渗透装置电法去离子装置纯化水贮罐多效蒸馏水机沙滤换热器l 冷却注射用水配水环路蒸馏水贮罐换热器控温热水用水点冷水用水点炭滤浊度余氯电导电导微生物，TOC 确认蒸馏水、冷却水有无可能交叉污染？微生物、热原….. 确认蒸汽、纯蒸汽有无可能交叉污染？微生物、热原….. 微生物、热原….. 微生物、热原….. 呼吸过滤器的完整性测试微生物、热原….. 注射用水系统流程示意图回水水系统合格的标准（按2000 版中国药典）①纯化水：PH=5~7 ，电导≤5μs/cm ，二氧化碳≤5mg/L ，氯化物≤5mg/L, 重金属≤0.1mg/L(Cu), 硫酸盐≤1mg/L, 氧化物作高锰酸钾试验, 氨≤0.1mg/L, 钙≤1mg/L, 总固形物≤10mg/L ，菌落数＜100CFU/ml ；②注射用水:PH=5~7, 电导≤1μs/cm, 菌落数＜5CFU/100ml, 要求12 小时内使用完。日常管理：每天使用新鲜注射用水，80℃循环动态保存，用水点冷却使用。水系统监测每2 小时测一次电导, 每天测2 次热原。纯化水电导控制在≤5μs/cm, 注射用水电导控制在1μs/cm, 氯化物, 氨盐等应符合药典要求。注：有时候经电渗析或反渗透及离子交换后电导已达到0.5μs ，经过多效式或热压式蒸馏水机处理后，蒸馏水出水的电导反而上升了? 验证程序：1. 系统设备的安装确认(IQ) IQ 阶段的基本目的是搜集手册、报告书和其它文件；校验仪表和建立一种预防性的保养程序。IQ 方案应指定计划的范围和规定每个单位的责任。(1) 工厂的公用工程（电、压缩空气、蒸汽和给水）新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格说明书，水系统各设备要点都应该测试，不锈钢配管要脱脂并且钝化处理以防止金属腐蚀。(2) 全部工艺控制仪表根据书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的界限以内。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，要建立规定校验记录挡案。原水( 饮用水) 纯净化后处理制药用水的制备（后处理）典型的后处理方法包括：- 反渗透(PW) - 蒸馏(WFI) - 反渗透一般认为可作为注射用水(WFI), 但未使用。预处理后处理设备的配备：紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外线灯管；阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI 装置，应设置定期的反洗装置；前处理的管道材料多选用ABS 工程塑料等耐压、耐腐蚀材料，在反渗透高压泵等精处理设施后，管道通常选用不锈钢材料；后处理设备贮罐原水( 饮用水) 制药用水的制备（贮存）按最大使用量设计按平均使用量设计预处理纯净化后处理水输配系统( 环形) 贮罐原水( 饮用水) 预处理纯净化后处理制药用水的制备（输配）贮罐与配管系统产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁/ 灭菌要求设计参数/ 设备技术规格要求和设计建造验收/ 试车/ 验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程GMP 对工艺用水系统的要求纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。GMP 第三十四条技术管理参数Parameter Range 设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5μs/cm ，以水源水质特性及用水要求为依