南通大学药理教研室徐济良第一节概述一、老年糖尿病的发病现状二、老年糖尿病的特征三、降血糖药的治疗策略一、老年糖尿病的发病现状老年DM 是指年龄在60 岁以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60 岁以后发病的，另一部分是在60 岁以前发病、以后进入该年龄组的患者。在美国，1997 年65 岁以上的老年人中，糖尿病发病率为18.4% ，值得注意的是，在老年人群中还有许多人血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT ），在美国这部分人加上糖尿病患者几乎占美国老年人的40% 。二、老年糖尿病的特征老年T2DM 的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS ）发现，对T2DM 用磺酰脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins ）强化血糖控制，能使与DM 有关的并发症减少12% ，特别是眼、肾和神经微血管并发症减少25% ，大血管的并发症也趋于减少；然而用磺酰脲类或Ins 强化血糖控制，低血糖的风险较常规治疗高。老年DM 特点: 老年DM 患病率高，临床表现不典型，缺乏明显三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。老年DM 患者并发症多，如急性并发症中的酮症酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。老年DM 患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。治疗时应注意：在选择降糖药时，应考虑老年DM 者随年龄的增长，肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢；其次给老年DM 患者使用多种降糖药物，有可能产生药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的作用；老年DM 常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖控制产生不利影响。三、降血糖药的治疗策略T2DM 有三类主要的病理生理异常：Ins 分泌受损、肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins 抵抗。治疗T2DM 的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用：第二节口服降血糖药一、磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs ）SUs 于20 世纪50 年代中期开始治疗DM ，1995 年前，是美国唯一用于治疗T2DM 的口服降糖药，尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但SUs 仍然是最常用的口服抗DM 药。SUs 通过与胰岛β细胞高亲和力的SU 受体结合，抑制ATP 敏感的钾通道，使β细胞去极化，刺激Ins 分泌。SUs 通过刺激内源性Ins 释放，长期使用可改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增加外周组织对Ins 的敏感性等发挥降血糖作用。第一代SUs 如甲苯磺丁脲（tolbutamide ）、醋磺环己脲(acetohexamide) 、妥拉磺脲(tolaxamide) 和氯磺丙脲(chlorpropramide) 等因不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第二代SUs 药物有格列本脲（glyburide, ）、格列吡嗪（glipizide ）、格列波脲（glibornuride ）和格列喹酮（Gliquidone ）对老年DM 患者，SUs 开始用低剂量，以后逐步增加剂量，直至FBG 水平＜7.8mmol/L 、HbA1c ＜7～8% 。第二代SUs 降糖效价较第一代SUs 强，因而使用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅需给药1～2次；第二代SUs 主要在肝脏代谢失活，肾功能轻度受损的患者可考虑使用SU 类最常见的不良反应是低血糖，老年DM 者、肾功能不良和SU 长效制剂易致低血糖反应。最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能选择性地作用于胰岛β细胞的钾泵上，从而使非胰腺作用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年T2DM 患者较有益。SUs 治疗的头5年疗效最好，以后将近50% 的SUs 使用者会产生继发性失效（secodary failure ），其中以体重偏高者易于发生。二、双胍类药物（biguanides,BGs ）甲福明已成为治疗肥胖的T2DM 患者的一线药物。甲福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内Ins 调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的蛋白激酶α2 的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生的原料减少有关。甲福明单独使用时降糖作用弱于SU 类，其对内源性Ins 的分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与Ins 、SU 类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。将格列本脲与甲福明做成的合剂Glucovance 可以作为T2DM 患者的初次治疗用药以及单用SU 类或甲福明无效时的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者，Glucovance 的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的单用剂量。不良反应甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重感染和嗜酒者禁用甲福明。甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近5% 的患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。有报告发现甲福明能引起维生素B12 （VB12 ）缺乏，发现VB12 内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止甲福明引起VB12 缺乏。甲福明对心血管疾病的保护作用在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和LDL 水平，从而减少心血管并发症。UKPDS 在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对超体重的T2DM 患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减少约42%T2DM 患者相关死亡的危险性，同时也可降低约32%T2DM 患者微血管和大血管的并发症。甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保护作用。三、α- 葡萄糖苷酶抑制剂 （α-Glucosidase inhibitors ）降糖作用与作用机理不良反应降糖作用与作用机理α- 葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括阿卡波糖（acarbose ）、米格列醇(miglitol) 、伏格列波糖(voglibose) 等。本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘α- 葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖，有效治疗T2DM α- 葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于SUs ，不刺激胰岛β细胞产生Ins ，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高血糖使机体Ins 的需要量减少，从而减轻餐后高Ins 血症的有害作用阿卡波糖单用时可使FPG 减少25-30mg/dL ，HbA1c 减少0.7-1.0% ，PPG 减少40-50mg/dL 。用法阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（25mg ）开始，每天1-2 次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用；阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用，在2-4 周内达到最大剂量（75-100mg ）,每天2-3 次。在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老年T2DM 患者，给予阿卡波糖50-100mg ，每日三次，经12 个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和Ins 水平，亦能减少餐后血糖、Ins 和HbA1c 水平。阿卡波糖还能改善IGT 患者的胰岛素敏感性，在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著减少IGT 患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT 患者转变为T2DM 患者。 阿卡波糖防止IGT 转变为T2DM 机理通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性减少餐后高血糖，从而减少对胰岛β细胞应激反应增加肠道胰高血糖素样肽-1 （GLP-1 ）和β细胞Ins 的分泌改善肥胖患者的体重等药物联用α- 葡萄糖苷酶抑制剂也能与Ins 、SUs 及甲福明合用，如与SUs 或Ins 合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄糖。α- 葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使T2DM 患者的体重减轻，这与SU 、噻唑烷二酮类和Ins 能引起体重增加不同。最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（STOP-NIDDM ）研究发现，IGT 患者使用阿卡波糖，平均随访3.3 年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的控制、增加Ins 的作用、改善β细胞的功能以及阻止IGT 向T2DM 发展，提示α- 葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的IGT 患者或T2DM 患者的预后有利。不良反应α- 葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、腹部不适和腹泻，发生率约30% ，在老年DM 患者更易发生。这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，此外经一段时间治疗后，下段小肠α- 葡萄糖苷酶能被诱导，症状也可减轻。四、噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs ）（一）作用机理TDs 能竞争性地结合并活化过氧化物-增殖体活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPAR γ），该受体是与Ins 反应基因的表达及调节有关、并参与代谢调节的核受体超家属中一员。PPARγ活化后能调节Ins 反应基因的转录。改善Ins 敏感性和Ins 抵抗（二）降糖作用罗格列酮和吡格列酮单用可使T2DM 患者的FPG 水平平均下降25-60mg/dL ，HbA1c 下降0.6-1.9% ；在大于65 岁老年T2DM 组与小于65 岁T2DM 组的比较研究中，罗格列酮产生类似的FPG 和HbA1c 下降。用正常血糖钳夹法测定Ins 敏感性，发现罗格列酮可使Ins 敏感性增加91% ，在另一双盲安慰剂对照研究中发现，罗格列酮（8mg/ 天）使用26 周后，使Ins 敏感性增加32% 。以空腹血糖和Ins 水平计算胰岛β细胞功能及Ins 抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（4-8mg/ 天）可使Ins 抵抗较治疗前下降16-25% ，β细胞功能增加50-65% 。TDs 能与SUs 、甲福明和Ins 合用，在用SU 类药物的基础上加用罗格列酮可使HbA1c 进一步下降，对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的T2DM 患者加用罗格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用Ins 仍控制欠佳的患者中加用罗